Enasidenib

Enasidenib ist eine niedermolekulare Verbindung (small molecule). Es besteht aus drei substituierten aromatischen Stickstoff-Heterozyklen, zwei Pyridinen und Triazin. Die Verbindung ist basisch und bei physiologischen pH-Werten nicht wasserlöslich.

Die Summenformel lautet C₁₉H₁₇F₆N₇O; die molare Masse beträgt 473,4 g/mol.^[1]

Enasidenib ist ein Inhibitor der mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2). Dieses gestörte Enzym sorgt in Tumorzellen für die Bildung des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG). 2-HG hemmt die Aktivität von Chromatin-modifizierenden Histon- und DNA-Demethylasen, führt zu einer DNA-Hypermethylierung und induziert eine Blockade der Zelldifferenzierung.

Enasidenib hemmt gezielt die mutierten IDH2-Varianten R140Q, R172K und R172S, senkt somit die 2-HG-Spiegel, löst den Differenzierungsstopp in leukämischen Zellen und erhöht den prozentualen Anteil an reifen myeloischen Zellen.^[2][3]

Die maximale Plasmakonzentration nach Gabe von 100 mg Enasidenib beträgt 13 µg/ml. Die steady state-Konzentration wird nach 29 Tagen erreicht.

Die Bioverfügbarkeit beträgt 57 %, das Verteilungsvolumen 55,8 Liter und die Halbwertszeit 137 Stunden. Enasidenib wird über diverse CYP-Enzyme verstoffwechselt, unter anderem CYP3A4, CYP2C19 und CYP2C9.^[4]

• rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie mit einer Mutation im IDH2-Gen. Diese Mutation wird mit einem dafür validierten Test detektiert.^[4]

Enasidenib wird als Tablette oral eingenommen.

Die empfohlene Dosis von Ensidenib beträgt 100 mg/d.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Differenzierungssyndrom: Potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkung, die von einer raschen Proliferation und Differenzierung von myeloiden Zellen begleitet wird. Symptome sind unter anderem Dyspnoe und Hypoxie, Pleuraerguss, Fieber und eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom werden Glukokortikoide intravenös verabreicht (z.B. Dexamethason 10 mg alle 12 Stunden). Halten die Symptome länger als 48 Stunden an, ist die Therapie mit Enasidenib zu unterbrechen.
• Tumorlyse-Syndrom: Stoffwechselentgleisung durch Zerstörung einer großen Zahl an Tumorzellen. Prophylaktisch ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Hyperbilirubinämie
• Embryotoxizität: Daher muss auf eine Kontrazeption geachtet werden.
• Leukozytose: Alle zwei Wochen sollte ein Blutbild angefertigt werden.

Enasidenib hemmt diverse CYP-Enzyme sowie P-Glykoprotein und OATP1B3. Arzneistoffe, die über diese Enzyme eliminiert werden, können unter Therapie mit Enasidenib eine höhere AUC aufweisen.^[4]

Enasidenib wurde im Jahr 2017 von der FDA zugelassen. Der europäische Zulassungsantrag wurde 2019 zurückgezogen.^[5]