Incontinentia pigmenti

Die Incontinentia pigmenti, kurz IP, ist eine selten auftretende X-chromosomal-dominant vererbte Dermatose, die auf Mutationen im IKBKG-Gen zurückzuführen ist.

• ICD-Code: Q82.3

Die Incontinentia pigmenti ist eine seltene Erkrankung. Die Angaben zur Prävalenz schwanken und bewegen sich im Bereich von 1 bis 10 von 1.000.000.^[1][2] Mädchen sind 20-mal häufiger betroffen als Jungen, da betroffene männliche Feten meist vor der Geburt versterben.

Das Incontinentia pigmenti wird durch eine Mutation (meist eine Exondeletion) im IKBKG-Gen an Genlokus Xq28 verursacht. Die Krankheit folgt einem X-chromosomal dominanten Erbgang, die meisten Fälle sind jedoch Neumutationen.

Das Genprodukt des IKBKG-Gens ist eine Untereinheit der IκB-Kinase (IKK) und damit ein NF-κB-Modulator. Die IKK aktiviert normalerweise durch eine Inhibition von IκBα den NF-κB-Signalweg. Dieser aktiviert verschiedene Gene, die eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen, Immunität, Zellüberleben oder anderen Vorgängen spielen.^[3]

Aufgrund der X-Inaktivierung hat jede Frau ein funktionelles Mosaik aus Zellen mit aktivem maternalem X-Chromosom und Zellen mit aktivem paternalem X-Chromosom. Bei einer Betroffenen mit Incontinentia pigmenti sind die Zellen, in denen das X-Chromosom mit der IKBKG-Mutation inaktiviert wird, funktionell gesund. Die Zellen, in denen das gesunde X-Chromosom inaktiviert wird, sind hingegen erkrankt und führen zur Manifestation der typischen Symptome (z.B. Hautulzerationen). Da die Zellen, die das mutierte Gen exprimieren, jedoch einer selektiven Eliminierung unterliegen, verschiebt sich das Verhältnis von betroffenen und gesunden Zellen im Laufe der Erkrankung zugunsten der Zellen mit aktivem nicht-mutierten X-Chromosom.

Bei männlichen Feten sind alle Zellen hemizygot für die IKBKG-Mutation. Die Erkrankung ist bei ihnen daher meist pränatal letal. Ein Überleben wurde nur in seltenen Fällen beschrieben, z.B. bei sehr milden, hypomorphen Mutationen, gleichzeitigem Klinefelter-Syndrom oder bei Vorliegen eines Mosaiks.

Die klinische Manifestation ist variabel. Tritt die Incontinentia pigmenti bei Mädchen auf, fallen bei der Geburt v.a. streifen- und mäanderförmige Hautläsionen entlang der Blaschko-Linien auf. In diesen Hautarealen ist das X-Chromosom mit dem gesunden Allel des IKBKG-Gens inaktiviert. Die Läsionen durchlaufen verschiedene Stadien:

• Stadium I (1. bis 4. Monat): bullöses Exanthem entlang der Blaschko-Linien
• Stadium II (5. bis 6. Monat): verruköse Läsionen, warzenartige Plaques
• Stadium III (7. Monat bis 12. Lebensjahr): Hyperpigmentierung, v.a. an Stamm und Gliedmaßen, kann bis zum Erwachsenenalter persistieren
• Stadium IV (bis Erwachsenenalter): Hypopigmentierung, Haarlosigkeit entlang der Blaschko-Linien, Verlust der Schweißdrüsen in den betroffenen Arealen

Die Stadien I bis III können nebeneinander bestehen, da sich das erste Stadium z.B. während Infekten erneut entwickeln kann.

Meistens heilen die Läsionen im 3. Lebensjahrzehnt vollständig aus und verschwinden gänzlich. Sind die Hautanhangsgebilde in die Läsionen einbezogen, kann es zu Alopezie und Onychodystrophie kommen.

Zusätzlich können extrakutane Symptome auftreten, z.B.^[1]

• Zahnanomalien
  • Hypo- oder Anodontie
  • verzögerter Zahndurchbruch
  • zapfenförmige Fehlbildung der Zähne
• Augenanomalien
  • Mikrophthalmus
  • choroidale Neovaskularisationen (CNV) mit exsudativer Ablatio retinae
• Mikrozephalie
• neonatale Schlaganfälle, möglicherweise in der Folge Epilepsie und kognitive bzw. motorische Beeinträchtigungen

Ein wiederholtes Auftreten (männlicher) Aborte ist möglich.

Die Diagnose wird anhand des typischen Hautbefundes gestellt und molekulargenetisch (PCR, Sequenzierung von IKBKG) gesichert.

Histologisch finden sich je nach Stadium folgende Befunde:

• Stadium I: eosinophile Blasen
• Stadium II: Hyperkeratose, Akanthose, dyskeratotische Keratinozyten
• Stadium III: Melanin-Ablagerungen der Dermis

Eine Kausaltherapie ist bislang (2024) nicht verfügbar. Zu den Supportivmaßnahmen zählen die lokale Hautbehandlung, regelmäßige augenärztliche Untersuchungen auf choroidale Neocaskularisation sowie eine zahnärztliche und logopädische Betreuung bei Zahnanomalien.

Die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt. Sofern keine Anomalien des zentralen Nervensystems vorliegen, verläuft die Entwicklung altersgerecht.

• Schaaf und Zschocke. Basiswissen Humangenetik. Kapitel 4.6.3 X-chromosomales Mosaik, S. 85. 3. Auflage. Springer Verlag. 2018.
• kindernetzwerk.de – Bloch-Sulzberger-Syndrom, abgerufen am 08.05.2024
• omim.org – Incontinentia Pigmenti; IP, abgerufen am 08.05.2024
• Schermann Poziomczyk et al. Incontinentia pigmenti. An Bras Dermatol. 89(1): 26-36. 2014