Atherogenese

Die Atherosklerose ist die am häufigsten auftretende Form der Arteriosklerose. Die World Health Organisation (WHO) definierte im Jahre 1958 die Atherosklerose als eine „variable Kombination von Intimaveränderungen der Arterien, die aus einer fokalen Anhäufung von Lipiden, komplexen Kohlenhydraten, Blut und Blutprodukten, fibrösem Gewebe und Kalkablagerungen besteht und mit Veränderungen der Media einhergeht“.

Die Folgen dieser Erkrankung, wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Angina pectoris und periphere Gefäßerkrankungen, zählen weltweit zu den Haupttodesursachen. In Deutschland sind 40 % der Todesfälle auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen, wobei der Herzinfarkt am häufigsten auftritt.

Die Atherosklerose ist ein in der Jugend beginnender, chronischer multifaktorieller Prozess, der sich über Jahrzehnte hinweg entwickelt. Die Atherogenese lässt sich dabei in sechs Läsionstypen unterteilen.

Läsionstyp I - Endotheliale Dysfunktion

Der initiale Schritt in der Atherogenese ist die Schädigung (Dysfunktion) des Endothels (Läsionstyp I). Die endotheliale Dysfunktion kann durch verschiedene Risikofaktoren hervorgerufen werden wie:

• Hypercholesterinämie
• Hypertonie
• Rauchen
• Diabetes mellitus

Das Endothel verliert seine normale physiologische Funktion. Die daraus resultierende erhöhte Permeabilität ermöglicht das Eindringen von Plasmabestandteilen, wie Lipoproteinen geringer Dichte (Low Density Lipoprotein, LDL), in den subendothelialen Raum der Arterienwand.

Das LDL wird durch verschiedene Peroxidasen (Lipoxygenasen und Myeloperoxidasen) zu oxidiertem LDL (oxLDL) modifiziert. oxLDL wirkt stark proinflammatorisch, woraufhin die Endothelzellen mit einer verstärkten Expression von Adhäsionsmolekülen (z.B. vascular cell adhesion molecule-1 VCAM-1, intercellular adhesion molecule-1 ICAM-1), aber auch einer erhöhten Ausschüttung von Chemokinen reagieren.

Durch die erhöhte Expression von P- und E-Selektinen der Endothelzellen haften Leukozyten, Monozyten und T-Lymphozyten am Endothel an und es wird das sogenannte „Rolling“ über das Endothel induziert.

Über Adhäsion an die vom Endothel vermehrt exprimierten Adhäsionsmoleküle wird die Rekrutierung von Leukozyten, T-Lymphozyten und Monozyten in den subendothelialen Raum vermittelt. Dort differenzieren die eingewanderten Monozyten zu Makrophagen, die wiederum zusammen mit den eingewanderten T-Lymphozyten Zytokine und Wachstumsfaktoren sezernieren. Die starke Akkumulation von Monozyten im subendothelialen Raum wird durch die chemotaktische Wirkung von oxLDL, Platelet-Derived Growth Factor PDGF und den Macrophage-Colony Stimulating Factor GM-CSF zusätzlich gefördert.

Läsionstyp II - Fatty Streaks

Die im subendothelialen Raum vermehrt akkumulierten Makrophagen nehmen das oxLDL über Scavenger-Rezeptoren auf und speichern das oxLDL in Form von Lipidtropfen. Die Aufnahme unterliegt keiner Regulation, sodass Makrophagen aufgrund der massiven Fettspeicherung zu Schaumzellen transformieren. Die Ansammlung von Schaumzellen in der Arterienwand ist als makroskopisch gelber Fleck oder Streifen mehrlagiger Schaumzellen zu erkennen und wird als „fatty streaks“ bezeichnet (Läsionstyp II).

Läsionstyp III - Präatherom

Das aus den „fatty streaks“ entstehende Präatherom (Läsionstyp III) ist durch das erstmalige Auftreten von extrazellulären Lipidtropfen gekennzeichnet. Für die Herkunft der extrazellulären Lipidtropfen werden verschiedene Theorien vertreten. Zum einen wird vermutet, dass sie von nekrotischen, aber auch intakten Schaumzellen freigesetzt werden. Andere Wissenschaftler mutmaßen hingegen, dass die extrazellulären Lipidtropfen durch Aggregation von LDL im subendothelialen Raum entstehen.

Läsionstyp IV und V - Atherom- und Fibroatherom-Differenzierung

Die fortschreitende Differenzierung des Präatheroms zum Atherom (Läsionstyp IV) und weiter zum Fibroatherom (Läsionstyp V) ist durch die Proliferation von glatten Muskelzellen aus der Media in den subendothelialen Raum gekennzeichnet. Induziert wird die Migration der glatten Muskelzellen in die Intima durch eingewanderte Makrophagen und Thrombozyten, die ihrerseits Wachstumsfaktoren sezernieren. Es entsteht ein klar abgegrenzter nekrotischer Lipidkern, das Atherom, in dem sich die eingewanderten glatten Muskelzellen zwischen den extrazellulär angereicherten Lipidtropfen und dem Endothel anreichern. Durch das Einwandern von Monozyten vergrößert sich die Läsion und die migrierten glatten Muskelzellen bilden durch Synthese von Kollagenen, Proteoglykanen und elastischen Fasern eine fibröse Kappe, die das entstandene Fibroatherom stabilisiert.

Läsionstyp VI - Fortgeschrittene, komplizierte Läsionen

Im weiteren Verlauf der Atherogenese (Läsionstyp VI) vergrößert sich der nekrotische Lipidkern, sodass auf die stabile fibröse Kappe gesteigerter Druck ausgeübt wird. Zudem sezernieren die Makrophagen, Endothelzellen und die glatten Muskelzellen Matrix-Metalloproteinasen, die beginnen, die extrazelluläre Matrix proteolytisch abzubauen. Die fibrösen Kappe wird vor allem im Schulterbereich instabil, wo die größte Anreicherung von Makrophagen auftritt. Durch den zunehmenden Druck, die verringerte Stabilität und Scherkräfte in der Arterienwand kommt es letztlich zum Einreißen der fibrösen Kappe. Durch die Ruptur der Läsion dringt die Debris des atherosklerotischen Plaques in das Arterienlumen. Die Folge sind Hämatome oder Thrombosen aufgrund induzierter Gerinnungskaskaden, die wiederum einen Herzinfarkt (Koronararterien) oder einen Schlaganfall (Hirnarterien) auslösen können.