VEGF-Rezeptor

VEGF-Rezeptoren werden hauptsächlich von Zellen des Endothels, zu geringem Grade jedoch auch auf Monozyten und Makrophagen exprimiert.

Zur Zeit (2021) sind 3 Subtypen des VEGF-Rezeptors bekannt:

• VEGFR-1 (Flt-1): Die Funktion von VEGFR-1 ist momentan nicht eindeutig geklärt: Zur Diskussion stehen eine Modulation der VEGFR-2-Wirkung und wichtige Funktionen in der embryonalen Angiogenese. Es existiert weiterhin eine nicht membrangebundene, lösliche Form (sFlt1).
• VEGFR-2: Dieser Rezeptor ist für fast alle zellulären Antworten auf VEGF verantwortlich und steuert maßgeblich die Angiogenese und Vaskulogenese im menschlichen Körper. Er bindet VEGF-A und wird auch als fetale Leberkinase (Flk1).
• VEGFR-3 (Flt-4): Dieser Rezeptor reguliert die Lymphangiogenese als Antwort auf VEGF-C and VEGF-D. Im Gegensatz zu VEGFR-1 ud VEGFR-2 ist VEGF-A ist kein aktiver Ligand von VEGFR-3.

Bei VEGF-Rezeptoren handelt es sich funktionell um transmembranäre Rezeptortyrosinkinasen. VEGF-Rezeptoren liegen in aktiviertem Zustand als Dimer vor. Der VEGF-Rezeptor verfügt über einen extrazellulär gelegenen Bereich aus 7 Immunglobulin-ähnlichen Domänen, die als Bindungsstelle für VEGF dienen. Eine transmembranäre Untereinheit verankert den Rezeptor in der Zellmembran, zwei intrazelluläre Untereinheiten beherbergen einander gegenüber liegende Tyrosinkinasen. Sie werden bei Dimerisierung der beiden Rezeptor-Untereinheiten aktiviert.

Durch die Bindung von VEGF an den VEGF-Rezeptor wird dieser aktiviert: Zunächst erfolgt eine Dimerisierung und Autophosphorylierung des VEGF-Rezeptors, die zytoplasmatischen Substraten die Annäherung an die intrazellulär gelegenen Untereinheiten ermöglicht. Sie werden von der rezeptorinternen Tyorsinkinase phosphoryliert und aktiviert, wodurch die Signalkaskade im Zytoplasma fortgesetzt wird. Über die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren werden letzten Endes Proliferation und Migration der Endothelzellen beeinflusst.

VEGFR-Inhibitoren sind Ansatzpunkte von Krebstherapien, die sich gegen Tumoren mit ausgeprägter Angioneogenese richten. So hemmt beispielsweise Sunitinib neben dem PDGF-Rezeptor und der Tyrosinkinase RET unter anderem auch den VEGF-Rezeptor und ist zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) und gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) zugelassen. Ein weiteres Medikament ist Lenvatinib, das zur Behandlung fortgeschrittener und metastasierter Schilddrüsenkarzinome eingesetzt wird und den VEGF-Rezeptor, den FGF-Rezeptor und die Tyrosinkinase RET hemmt.

Weitere Wirkstoffe, deren Target VEGFR ist, sind Motesanib und Pazopanib.