Omaveloxolon

Omaveloxolon ist ein halbsynthetisches Triterpen mit Oleanan-Grundgerüst. Es trägt am Grundgerüst mehrere funktionelle Gruppen, nämlich zwei α,β-ungesättigte Ketone, eine Nitrilgruppe und ein 2,2-Difluorpropanamid. Die Summenformel lautet C₃₃H₄₄F₂N₂O₃. Chemische Namen sind

• N-(11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptmethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahydro-2H-picen-4a-yl)-2-2-difluoropropionamid
• N-[(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,8a,14a,14b-decahydropicen-4a-yl]-2,2-difluoropropanamid (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 554,7 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 5,64. Die CAS-Nummer lautet 1474034-05-3. Die Substanz hat einen pKs-Wert von 7,26, ist in praktisch unlöslich in Wasser und reagiert in wässriger Lösung neutral.

Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Friedreich-Ataxie entfaltet, ist unbekannt. Omaveloxolon aktiviert den Nrf2-Signalweg ("nuclear factor erythroid- 2 related factor 2"), der an der Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt ist.^[1] Ob und wie sich dieser Effekt auf das Krankheitsgeschehen auswirkt, ist unklar.

Nach peroraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 7 bis 14 Stunden erreicht. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht das Plasmaspiegelmaximum auf das 3,5-fache. Die Plasmaproteinbindung beträgt 97 %, das Verteilungsvolumen 7.361 Liter (ca. 105 l/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, in geringem Maße auch über CYP2C8 und CYP2J2. Omaveloxolon wird fast vollständig mit den Fäzes eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 57 Stunden (Bereich: 32 bis 90 Stunden).^[1][2]

Omaveloxolon wird zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patienten ab 16 Jahren eingesetzt. Die Behandlung verbessert geringfügig die neurologische Funktion.^[2][3]

Omaveloxolon steht in Form von Kapseln zur peroralen Anwendung zur Verfügung.

Die empfohlene Dosierung beträgt 150 mg, die einmal täglich nüchtern eingenommen werden.

Vor Therapiebeginn sind die Leberfunktion (ALT, AST, Bilirubin) und der Lipidstatus zu kontrollieren. Bei moderaten Leberfunktionsstörungen ist die Dosis auf 100 mg, beim Auftreten von Nebenwirkungen weiter auf 50 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte Omaveloxolon nicht angewendet werden.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Omaveloxolon sind:^[1][2]

• Kopfschmerzen
• Durchfall, Erbrechen, Inappetenz, Bauchschmerzen
• Myalgie
• Leberschädigung
• Störung des Lipidstoffwechsels
• Myokardiale Schädigung (BNP-Anstieg)

CYP3A4-Induktoren können die Wirkung von Omaveloxolon vermindern, CYP3A4-Inhibitoren verstärken.

Bisher (2023-04) sind keine Kontraindikationen für die Anwendung von Omaveloxolon bekannt.

Im Tierexperiment traten reproduktionstoxische Wirkungen bei Plasmaspiegeln auf, die ähnlich oder geringer waren als bei der Anwendung am Menschen. Ein Übertritt in die Milch wurde tierexperimentell festgestellt.^[1]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung vor. Es ist aber davon auszugehen, dass sich die bereits in therapeutischer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen weiter ausprägen (Leberschädigung, Schädigung des Myokards und der Skelettmuskulatur). Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung; großes Verteilungsvolumen) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Omaveloxolon wurde von der FDA^[4] 2023 und von der EMA^[5] 2024 als Orphan Drug zugelassen.

Die Jahrestherapiekosten liegen in den USA bei rund 370.000 US$.^[6]

• Drugbank - Omaveloxolone, abgerufen am 03.04.2023
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Omaveloxolon, abgerufen am 21.04.2024
• PubChem: 71811910
• MeSH: C000589490