Acetylleucin

Acetylleucin ist ein Leucin-Derivat. Die Summenformel ist C₈H₁₅NO₃. Der chemische Name ist

• (2S)-2-Acetamido-4-methylpentanolsäure (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 173,21 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 0,78. Die CAS-Nummer lautet 1188-21-2. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als Granulat vor, das in Wasser löslich ist.

Strukturformel von Acetylleucin

Der Wirkmechanismus von Acetylleucin bei Morbus Niemann-Pick vom Typ C ist bisher (2024) unbekannt. Es wird angenommen, dass Acetylleucin in die neuronale Zellmembran einlagert wird und durch Interaktion mit Phospholipiden eine Normalisierung des Membranpotentials bewirkt. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass Acetylleucin das Gleichgewicht zwischen hyperpolarisierten und depolarisierten medialen vestibulären Neuronen wiederherstellt. Bei experimentell ausgelöstem Morbus Niemann-Pick-Krankheit Typ C und Morbus Sandhoff wurden neuroprotektive Wirkungen beobachtet, die aber keine eindeutige Zuordnung zur Pathophysiologie der Erkrankungen zulassen. ^[1][2]

Acetylleucin wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer Stunde erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist nicht bekannt. Das Verteilungsvolumen beträgt 253 Liter (ca. 4 l/kgKG). Die Biotransformation erfolgt unabhängig von Cytochrom-P450-Isoenzymen durch enzymatische Spaltung in Essigsäure und L-Leucin, die weiter metabolisiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt eine Stunde.^[3]

Acetylleucin ist indiziert zur Behandlung der neurologischen Manifestationen des Morbus Niemann-Pick vom Typ C bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von ≥ 15 kgKG.^[3][4]

Acetylleucin wird in Frankreich seit 1957 zur symptomatischen Behandlung von Schwindel bei Erwachsenen eingesetzt. Bisher (Stand 2024) wurden keine randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) durchgeführt, welche die Wirksamkeit für diese Indikation belegen.^[5]

Klinische Forschung

In einer Therapiestudie (Off-Label-Use) wurden zwei Patienten mit isolierter REM-Schlaf-Verhaltensstörung (iRBD) und Anosmie, die als Prodromalsymptom einer Parkinson-Krankheit gelten, mit Acetyl-DL-Leucin (tägliche Dosis von 5.000 mg) behandelt. Bei beiden Patienten bestanden vor der Behandlung typische pathologische Veränderungen, die durch spezielle bildgebende Untersuchungen (DAT-SPECT und FDG-PET) festgestellt wurden. Diese Veränderungen bildeten sich unter der Behandlung zurück.^[6]

Acetylleucin ist als Granulat zur Herstellung einer Suspension zur oralen Anwendung verfügbar.^[3]

Die Dosierung zur Behandlung des Morbus Niemann-Pick vom Typ C erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht.

Zur symptomatischen Behandlung von Schwindel wird Acetylleucin in einer Dosierung von 3 x 500 mg täglich eingesetzt. In einer Fallserie wurden bei Patienten mit zerebellärer Ataxie unterschiedlicher Ätiologie 5.000 mg täglich über eine Woche verabreicht.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Acetylleucin sind:^[3]

• Dysphagie, Erbrechen, Bauchschmerzen
• Infektionen der oberen Atemwege

Acetylleucin ist ein Inhibitor des P-Glykoproteins. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist bisher (2024) nicht untersucht worden.^[3]

• Überempfindlichkeit gegen Acetylleucin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Im Tierexperiment wurden reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt. Acetylleucin schädigt die Organogenese, führt zum intrauterinen Fruchttod und zu postnatalen Fehlbildungen. Zum Übertritt in die Muttermilch liegen bisher (2024) keine Daten vor.^[3]

Da Frauen, die an Morbus Niemann-Pick vom Typ C erkrankt sind, das gebärfähige Alter erreichen können, werden während der Behandlung mit Acetylleucin geeignete Maßnahmen der Kontrazeption empfohlen. Im Einzelfall ist zu entscheiden, ob das Stillen während der Behandlung unterbrochen oder die Behandlung während der Stillzeit abgebrochen werden soll.

Aktuell (2024) liegen keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Acetylleucin vor. Es ist davon auszugehen, dass verstärkt gastrointestinale Beschwerden und metabolische Störungen (Azidose) auftreten können. Eine primäre Giftentfernung durch die Gabe von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot ist bisher (2024) nicht verfügbar. Aufgrund der raschen Metabolisierung von Acetylleucin ist wahrscheinlich keine sekundäre Giftentfernung notwendig.

Acetylleucin wurde 2024 durch die FDA zur Behandlung des Morbus Niemann-Pick vom Typ C zugelassen.^[3]

• N07CA04 - Antivertiginosa

• Vidal France - TANGANILPRO, abgerufen am 26.09.2024
• Acetyl-DL-Leucin verspricht Hilfe bei Schwindelsyndrom. DAZ 2014
• Drugbank - L-Acetylleucine, abgerufen am 26.09.2024
• PubChem: 70912
• MeSH: 67088117