Hereditäre-Hämochromatose-Protein
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LoslegenSynonym: HFE, HLAH, Hämochromatose-Protein
Englisch: hereditary hemochromatosis protein, HFE protein
Definition
Das Hereditäre-Hämochromatose-Protein, kurz HFE-Protein, ist ein MHC-Klasse-I-ähnliches Membranprotein, das den zellulären Eisenstoffwechsel reguliert. Es moduliert die Interaktion zwischen Transferrin und dem Transferrinrezeptor 1 (TfR1) und beeinflusst die hepatische Synthese des Eisenregulatorhormons Hepcidin. Mutationen im kodierenden HFE-Gen sind die häufigste Ursache der hereditären Hämochromatose Typ 1.
Genetik
Das HFE-Protein wird vom HFE-Gen auf Chromosom 6 am Genlokus 6p22.2 kodiert. Das Gen umfasst etwa 12 kb und besteht aus 7 Exons. Durch alternatives Spleißen entstehen mehrere Transkripte, deren biologische Bedeutung ist noch nicht vollständig aufgeklärt.[1]
Biochemie
Struktur
Das kanonische HFE-Protein setzt sich aus 343 Aminosäuren zusammen und ist ein einkettiges Typ-I-Transmembranprotein. Es besteht aus folgenden Domänen:
| Domäne | Lokalisation | Charakteristika |
|---|---|---|
| α1/α2-Domäne | extrazellulär | MHC-Klasse-I-ähnliche Faltung; Kontaktfläche für TfR1; keine funktionelle Peptidbindungsgrube |
| α3-Domäne | extrazellulär | Bindestelle für β2-Mikroglobulin; enthält C282 (Disulfidbrücke) |
| Transmembrandomäne | membranständig | Verankerung in der Plasmamembran |
| Zytoplasmatischer Schwanz | intrazellulär | kurz; keine bekannte Signaldomäne |
| Signalpeptid | N-terminal | Steuerung der Translokation ins ER |
Regulation
Das HFE-Protein wird hauptsächlich in Hepatozyten, duodenalen Enterozyten und Makrophagen exprimiert. Bei Eisenmangel wird die Expression des Transferrinrezeptors 1 (TfR1) über IRP/IRE-vermittelte Mechanismen erhöht. Die verstärkte Bindung von HFE an TfR1 beeinflusst die Verfügbarkeit von HFE für andere Interaktionspartner.
Funktion
An der Zelloberfläche bildet HFE einen ternären Komplex mit β2-Mikroglobulin und TfR1. Durch kompetitive Bindung an TfR1 hemmt HFE die Assoziation von Transferrin mit dem Rezeptor und dämpft so die transferrinvermittelte zelluläre Eisenaufnahme.[2]
In Hepatozyten signalisiert HFE über einen mit dem BMP/SMAD-Signalweg verknüpften Mechanismus den systemischen Eisenstatus und stimuliert so die Transkription von Hepcidin (HAMP). Hepcidin bindet an Ferroportin auf der Oberfläche von Enterozyten, Hepatozyten und Makrophagen, induziert dessen Internalisierung und Degradation und drosselt dadurch die intestinale Eisenresorption sowie die Eisenfreisetzung aus Eisenspeicherzellen.[3][4]
Klinische Relevanz
Mutationen und Hämochromatose Typ 1
Für das HFE-Gen sind drei klinisch relevante Mutationen beschrieben, die die Proteinfunktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen:
| Mutation | Aminosäureaustausch | Proteinebene | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| C282Y | Cys→Tyr an Position 282 | Disulfidbrücke in α3 gestört; Protein verbleibt im ER, erreicht Zelloberfläche nicht | Homozygot: > 90 % der HFE-Hämochromatosefälle in Nordeuropa |
| H63D | His→Asp an Position 63 | Bindung an TfR1 beeinträchtigt; Transport zur Oberfläche erhalten | Heterozygot bei bis zu 15 % der Normalbevölkerung; homozygot geringe Penetranz; Compound-Heterozygotie C282Y/H63D: milde Verlaufsform |
| S65C | Ser→Cys an Position 65 | Geringfügige Funktionseinschränkung | Selten; Compound-Heterozygotie C282Y/S65C: milde Verlaufsform; homozygot ohne klinische Manifestation |
Weitere Assoziationen
HFE-Varianten sind mit erhöhtem Risiko für Porphyria cutanea tarda, Porphyria variegata sowie möglicherweise für die Alzheimer-Erkrankung assoziiert. Die kausale Bedeutung dieser Assoziationen ist nicht abschließend geklärt.
Diagnostik
Die molekulargenetische HFE-Genotypisierung ist indiziert bei erhöhter Transferrinsättigung (> 45 %), positiver Familienanamnese, erhöhtem Ferritin nach Ausschluss sekundärer Ursachen sowie klinischen Zeichen einer Eisenüberladung. Der Nachweis erfolgt PCR-basiert und umfasst primär die drei Hauptmutationen (C282Y, H63D, S65C). Die Interpretation richtet sich nach den aktuellen EASL-Leitlinien (2022).[5]
Weblinks
- omim.org - HFE – OMIM-Eintrag zum HFE-Gen
Quellen
- ↑ Barton et al., HFE gene: Structure, function, mutations, and associated iron abnormalities, Gene, 2015
- ↑ Aisen, Transferrin receptor 1, Int J Biochem Cell Biol, 2004
- ↑ Roth et al., Regulators of hepcidin expression, Vitam Horm, 2019
- ↑ Anderson und Frazer, Current understanding of iron homeostasis, Am J Clin Nutr, 2017
- ↑ European Association for the Study of the Liver (EASL) - EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis, J Hepatol, 2022