BTK-Inhibitor

Die Bruton-Tyrosinkinase spielt eine wichtige Rolle bei der Reifung der B-Zellen und bei der Aktivierung von Mastzellen. Als Signalmolekül wirkt sie in den intrazellulären Übertragungswegen des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) sowie von Fc-Rezeptoren, Toll-like-Rezeptoren und Chemokinrezeptoren mit.

BTK enthält eine PH-Domäne am N-Terminus, die Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP₃) bindet. Die Bindung von PIP₃ führt dazu, dass BTK die Phospholipase C phosphoryliert. Diese wiederum hydrolysiert Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂) zu den beiden Second messengern Inositoltrisphosphat (IP₃) und Diacylglycerol (DAG). Beide Substanzen modulieren die Aktivität der B-Zelle im Rahmen der Immunantwort.

BTK-Inhibitoren binden in der ATP-Bindetasche und hemmen so die Kinaseaktivität. In der Folge werden Lymphomzellen an Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion gehindert und treten schließlich in die Apoptose ein.^[1] Die meisten Vertreter binden kovalent-irreversibel an Cystein 481 (Cys481). Pirtobrutinib ist ein nicht-kovalenter, reversibler Inhibitor und bleibt daher auch bei der Resistenzmutation C481S wirksam.

Zugelassene Vertreter sind u.a.:

• Acalabrutinib
• Ibrutinib
• Pirtobrutinib
• Tirabrutinib
• Zanubrutinib

Über die B-Zell-Neoplasien hinaus wurden zuletzt weitere BTK-Inhibitoren in Autoimmun- und neurologischen Indikationen zugelassen: Rilzabrutinib (2025, Immunthrombozytopenie), Remibrutinib (2025, chronische spontane Urtikaria) und Tolebrutinib (EU 2026, nicht-schubförmige sekundär progrediente Multiple Sklerose).^[2] Orelabrutinib ist in China für B-Zell-Lymphome zugelassen. Die Entwicklung von Evobrutinib (Multiple Sklerose) und Spebrutinib wurde eingestellt.

Die Einnahme erfolgt oral, wobei eine überwiegend gute Bioverfügbarkeit erwartbar ist. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch über CYP3A4, weshalb starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren relevante Interaktionspartner darstellen. Die Elimination geschieht überwiegend hepatisch.

Die Zulassungen sind substanzabhängig. Wichtige Indikationen sind:

• Chronische lymphatische Leukämie
• Mantelzelllymphom
• Morbus Waldenström (lymphoplasmozytisches Lymphom)
• Marginalzonenlymphom
• Chronische Graft-versus-Host-Reaktion (Ibrutinib)
• Immunthrombozytopenie (Rilzabrutinib)
• Chronische spontane Urtikaria (Remibrutinib)
• Nicht-schubförmige sekundär progrediente Multiple Sklerose (Tolebrutinib, EU-Zulassung 2026)^[2]

Typische Nebenwirkungen betreffen das hämatologische, kardiovaskuläre und gastrointestinale System. Das Nebenwirkungsprofil variiert zwischen den Wirkstoffen, insbesondere hinsichtlich der kardiovaskulären Toxizität.

• Hämatologisch: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie
• Kardiovaskulär: Vorhofflimmern/-flattern (v.a. Ibrutinib), Hypertonie
• Blutungen (Thrombozytenfunktionsstörung)
• Gastrointestinal: Diarrhö, Übelkeit
• Infektionen
• Haut: Exantheme
• Kopfschmerzen (v.a. Acalabrutinib)
• Fatigue

Aufgrund der Metabolisierung über CYP3A4 kommt es bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren zu erhöhten, bei CYP3A4-Induktoren zu verminderten Plasmaspiegeln. Die Kombination mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko.

• Schwere unkontrollierte Blutungsneigung
• Schwangerschaft und Stillzeit (fehlende Sicherheit)
• Gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren (relativ)
• Vorhofflimmern oder schwere kardiale Arrhythmien (relativ)
• Schwere Leberfunktionsstörung (relativ)