Bruton-Tyrosinkinase

Das BTK-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom am Genlokus Xq22.1.

Die Bruton-Tyrosinkinase spielt eine wichtige Rolle bei der Reifung der B-Zellen und bei der Aktivierung von Mastzellen. Als Signalmolekül wirkt das Enzym in den intrazellulären Übertragungswegen des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) sowie von Fc-Rezeptoren, Toll-like-Rezeptoren und Chemokinrezeptoren mit.^[1]

Die Primärstruktur von BTK besteht aus 659 Aminosäuren und gliedert sich in fünf Domänen: eine PH-Domäne am N-Terminus, eine prolinreiche TH-Domäne (Tec-Homologie, mit Zinkfinger-Motiv), die SH3- und SH2-Domäne sowie die katalytische Kinasedomäne am C-Terminus. Die PH-Domäne bindet Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP₃). Lagert sich PIP₃ an, phosphoryliert BTK die Phospholipase C (PLCγ2). Diese hydrolysiert Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂) zu den beiden Second messengern Inositoltrisphosphat (IP₃) und Diacylglycerol (DAG). Beide Botenstoffe steuern die Aktivität der B-Zelle im Rahmen der Immunantwort.

Eine Mutation des BTK-Gens führt zum Bruton-Gitlin-Syndrom, einem Immundefekt mit Reifungsstopp der B-Zell-Entwicklung auf der Prä-B-Zell-Stufe, nahezu vollständigem Fehlen reifer B-Zellen und konsekutivem Antikörpermangel.

Die Aktivität der Bruton-Tyrosinkinase kann durch Tyrosinkinaseinhibitoren, die BTK-Inhibitoren, gehemmt werden. Verwendet werden sie zur Therapie von B-Zell-Lymphomen (z.B. Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib) und bei der Multiplen Sklerose (z.B. Tolebrutinib). Weitere BTK-Inhibitoren (u.a. Fenebrutinib) befinden sich in klinischer Entwicklung.^[2]