Tolebrutinib
Synonyme: SAR442168, PRN2246
Englisch: tolebrutinib
Definition
Tolebrutinib ist ein experimenteller Tyrosinkinasehemmer aus der Gruppe der BTK-Inhibitoren, der zur Therapie der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt wird.
Chemie
Tolebrutinib hat die Summenformel C26H25N5O3. Die molekulare Masse beträgt 455,5 g/mol.
Wirkmechanismus
Tolebrutinib bindet kovalent und irreversibel an die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) von B-Zellen. Dadurch wird ein wichtiger Signalweg unterbrochen, der die B-Zellen aktiviert, sodass in der Folge eine Apoptose der Zellen und damit eine Modulation der Immunaktivität eintritt.
Pharmakokinetik
Tolebrutinib wird nach oraler Gabe nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. In der Leber wird der Wirkstoff in verschiedene Metaboliten überführt, darunter in seine aktive Form 3-Hydroxy-Tolebrutinib (M2). Tolebrutinib ist in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 90-120 Minuten, für M2 3,5 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich fäkal (78 %).[1]
Indikationen
Der Wirkstoff wird aktuell (2025) im Rahmen von Phase-3-Studien untersucht. Dabei wird der Wirkstoff sowohl zur Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose (GEMINI I und GEMINI II), der sekundär progressiven Multiplen Sklerose ohne aufgesetzte Schübe (HERCULES) und der primär progredienten Multiplen Sklerose (PERSEUS) geprüft.
Zulassung
Die Substanz wird von Principia Biopharma und Sanofi entwickelt.
Tolebrutinib ist zur Zeit (04/2025) nicht in der EU zugelassen. Eine FDA-Entscheidung für die Zulassung zur Therapie der nicht-rezidivierenden sekundär progredienten Multiplen Sklerose (nrSPMS) wird im September 2025 erwartet. Ein Zulassungsantrag wird ebenfalls in der EU geprüft.
Literatur
- Cabanis M-J et al.; A phase I trial assessing the safety, pharmacokinetics, cerebrospinal fluid penetrance, and food effect of BTK inhibitor tolebrutinib in healthy volunteers; 2024 Feb 6;17(2):e13693. doi: 10.1111/cts.13693
- Fox RJ et al.; Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis; NEJM; Published April 8; 2025
Quellen
- ↑ Nicolas O, Moliner P, Soubayrol P, Vitse O, Roy S, Cabanis MJ, Turner T, Klieber S, Muccio S, Arabeyre C, Brun P. Absorption, Metabolism, and Excretion of [14C-Tolebrutinib After Oral Administration in Humans, Contribution of the Metabolites to Pharmacological Activity]. Clin Drug Investig. 2023 Aug;43(8):653-665. doi: 10.1007/s40261-023-01296-1. Epub 2023 Aug 29. PMID: 37642857; PMCID: PMC10480245.
Weblinks
- Sanofi; Press Release: Tolebrutinib regulatory submission accepted for priority review in the US for patients with multiple sclerosis; Pressemitteilung vom 25. März 2025