Tolebrutinib

Tolebrutinib hat die Summenformel C₂₆H₂₅N₅O₃. Die molekulare Masse beträgt 455,5 g/mol.

Strukturformel Tolebrutinib

Der genaue Wirkmechanismus von Tolebrutinib ist bisher (2026) nicht vollständig aufgeklärt. Tolebrutinib bindet kovalent und irreversibel an die Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Das Enzym wird insbesondere von B-Zellen sowie von Makrophagen und Mikroglia exprimiert und vermittelt die Signaltransduktion des B-Zell-Rezeptors in B-Zellen sowie des Fc-Rezeptors in myeloischen Zellen.

Durch die BTK-Hemmung sollen mehrere für die MS-Pathogenese relevante Prozesse moduliert werden:

• Hemmung der B-Zell-Aktivierung im peripheren Immunsystem (adaptives Immunsystem)
• Hemmung der Aktivierung von Makrophagen und Mikroglia im ZNS (angeborenes Immunsystem)
• Reduktion der kompartimentierten Neuroinflammation

Im Gegensatz zu Anti-CD20-Antikörpern (z.B. Ocrelizumab, Ofatumumab) führt Tolebrutinib nicht zu einer relevanten B-Zell-Depletion. Dem steht gegenüber, dass die Wirksamkeit gegen akute Entzündungsaktivität weniger gut belegt ist als bei diesen Wirkstoffen. Tolebrutinib ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und kann dadurch auch auf Immunzellen im ZNS wirken. Ob dieser Effekt therapeutisch relevant ist, ist bislang nicht durch primäre Endpunkte untermauert.

Tolebrutinib wird nach oraler Gabe nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. In der Leber wird der Wirkstoff in verschiedene Metaboliten überführt, darunter in seine aktive Form 3-Hydroxy-Tolebrutinib (M2). Tolebrutinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erreicht therapeutische Liquorkonzentrationen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 90–120 Minuten, für M2 3,5 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich fäkal (78 %).^[1]

Der CHMP der EMA empfahl Tolebrutinib im April 2026 zur Zulassung für folgende Indikation (endgültige EU-Entscheidung ausstehend):

• Behandlung von sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) ohne Schübe in den letzten zwei Jahren bei Erwachsenen (nicht-schubförmige SPMS, nrSPMS)

Die Zulassungsempfehlung basiert auf der Phase-3-Studie HERCULES (NCT04411641), in der Tolebrutinib den primären Endpunkt – Verzögerung der Behinderungsprogression gegenüber Placebo – bei nrSPMS erreichte.^[2]

Tolebrutinib liegt als Filmtablette zu 60 mg vor.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg oral einmal täglich. Die Einnahme soll durch Ärzte mit Erfahrung in der MS-Behandlung initiiert und überwacht werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufige Nebenwirkungen von Tolebrutinib umfassen Infektionen (insbesondere COVID-19 und Infektionen der oberen Atemwege), Petechien, erhöhte Blutungsneigung, verstärkte Menstruationsblutungen, Bauchschmerzen, Prellungen und erhöhte Leberenzymwerte.

Die klinisch bedeutsamste Nebenwirkung ist eine schwere arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI). Im Phase-3-Programm wurden sechs Fälle beobachtet, die die Hy's-Law-Kriterien erfüllten (bei ca. 2.700 behandelten Patienten); ein Patient benötigte eine Lebertransplantation und verstarb. Die FDA bezeichnete dieses Risiko als substantiell und ungewöhnlich hoch im Vergleich zu anderen MS-Therapeutika. Engmaschige Leberwert-Kontrollen sind empfohlen.

Tolebrutinib wird von Sanofi entwickelt. Der CHMP der EMA sprach am 23. April 2026 eine positive Zulassungsempfehlung für Cenrifki^® (Tolebrutinib) zur Behandlung von nrSPMS bei Erwachsenen aus. Die endgültige Entscheidung der Europäischen Kommission steht derzeit noch aus und wird in den folgenden Monaten erwartet (Stand Mai 2026).

Die FDA erteilte am 23. Dezember 2025 ein Complete Response Letter (CRL) für den NDA in der Indikation nrSPMS. Hauptgründe waren das hohe Risiko einer schweren DILI sowie Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit in Subpopulationen. Die FDA erklärte sich zu weiteren Gesprächen bereit; eine erneute Einreichung nach Nachlieferung von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten ist möglich.

In den Vereinigten Arabischen Emiraten erhielt Tolebrutinib im Juli 2025 eine provisorische Zulassung für nrSPMS.

• Cabanis MJ et al. A phase I trial assessing the safety, pharmacokinetics, cerebrospinal fluid penetrance, and food effect of BTK inhibitor tolebrutinib in healthy volunteers. Clin Transl Sci. 2024;17(2):e13693. doi: 10.1111/cts.13693
• Fox RJ et al. Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2415988
• Sanofi; Press Release: Sanofi's Cenrifki (tolebrutinib) recommended for EU approval by the CHMP; Pressemitteilung vom 24. April 2026
• EMA; Cenrifki – EPAR; European Medicines Agency, abgerufen am 01.06.2026