Tolebrutinib

Tolebrutinib hat die Summenformel C₂₆H₂₅N₅O₃. Die molekulare Masse beträgt 455,5 g/mol.

Strukturformel Tolebrutinib

Der genaue Wirkmechanismus von Tolebrutinib ist bisher (2026) nicht vollständig aufgeklärt. Tolebrutinib bindet kovalent und irreversibel an die Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Das Enzym wird insbesondere von B-Zellen sowie von Makrophagen und Mikroglia exprimiert und vermittelt die Signaltransduktion des B-Zell-Rezeptors in B-Zellen sowie des Fc-Rezeptors in myeloischen Zellen.

Durch die BTK-Hemmung sollen mehrere für die MS-Pathogenese relevante Prozesse moduliert werden:

• Hemmung der B-Zell-Aktivierung im peripheren Immunsystem (adaptives Immunsystem)
• Hemmung der Aktivierung von Makrophagen und Mikroglia im ZNS (angeborenes Immunsystem)
• Reduktion der kompartimentierten Neuroinflammation

Im Gegensatz zu Anti-CD20-Antikörpern (z.B. Ocrelizumab, Ofatumumab) führt Tolebrutinib nicht zu einer relevanten B-Zell-Depletion. Dem steht gegenüber, dass die Wirksamkeit gegen akute Entzündungsaktivität weniger gut belegt ist als bei diesen Wirkstoffen. Tolebrutinib ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und kann dadurch auch auf Immunzellen im ZNS wirken. Ob dieser Effekt therapeutisch relevant ist, ist bislang (2026) nicht durch primäre Endpunkte untermauert.

Tolebrutinib wird nach oraler Gabe nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. In der Leber wird der Wirkstoff in verschiedene Metaboliten überführt, darunter in seine aktive Form 3-Hydroxy-Tolebrutinib (M2). Tolebrutinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erreicht therapeutische Liquorkonzentrationen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 90–120 Minuten, für M2 3,5 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich fäkal (78 %).^[1]

Tolebrutinib ist in der EU zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) ohne Schübe in den letzten zwei Jahren (nicht-schubförmige SPMS, nrSPMS).

Die Zulassung basiert auf der Phase-3-Studie HERCULES (NCT04411641), in der Tolebrutinib den primären Endpunkt – Verzögerung der Behinderungsprogression gegenüber Placebo – bei nrSPMS erreichte.^[2]

Tolebrutinib liegt als Filmtablette zu 60 mg vor.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit. Die Mahlzeit verbessert die Aufnahme des Wirkstoffs. Die Einnahme soll durch Ärzte mit Erfahrung in der MS-Behandlung initiiert und überwacht werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufige Nebenwirkungen von Tolebrutinib umfassen Infektionen (insbesondere COVID-19 und Infektionen der oberen Atemwege), Petechien, erhöhte Blutungsneigung, verstärkte Menstruationsblutungen, Bauchschmerzen, Prellungen und erhöhte Leberenzymwerte.

Die klinisch bedeutsamste Nebenwirkung ist eine schwere arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI). In HERCULES traten Transaminasenerhöhungen > 3× der oberen Normgrenze bei 4,1 % der behandelten Patienten (vs. 1,6 % unter Placebo) auf. Im Phase-3-Programm wurden sechs Fälle beobachtet, welche die Hy's-Law-Kriterien erfüllten, darunter ein Patient, der eine Lebertransplantation benötigte und verstarb. Die FDA bezeichnete dieses Risiko als substantiell und ungewöhnlich hoch im Vergleich zu anderen MS-Therapeutika. Engmaschige Leberwert-Kontrollen sind empfohlen.^[3]

Die gleichzeitige Anwendung weiterer potenziell hepatotoxischer Arzneistoffe kann das Risiko einer Leberschädigung erhöhen. Wie bei anderen Immunsuppressiva ist bei Lebendimpfstoffen Vorsicht geboten. Zu genauen Interaktionen ist die aktuelle Fachinformation zu beachten.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Aktive schwere Lebererkrankung bzw. relevante Leberfunktionsstörung (aufgrund des DILI-Risikos)
• Schwangerschaft und Stillzeit (unzureichende Datenlage)

Der CHMP der EMA sprach am 23. April 2026 eine positive Zulassungsempfehlung für Tolebrutinib zur Behandlung von nrSPMS bei Erwachsenen aus. Am 23. Juni 2026 hat die Europäische Kommission (EC) Tolebrutinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) ohne Schübe in den letzten zwei Jahren zugelassen.^[3]

Die FDA erteilte im Dezember 2025 ein Complete Response Letter (CRL) für den NDA in der Indikation nrSPMS. Hauptgründe waren das hohe Risiko einer schweren DILI sowie Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit in Subpopulationen. Die FDA erklärte sich zu weiteren Gesprächen bereit; eine erneute Einreichung nach Nachlieferung von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten ist möglich.

In den Vereinigten Arabischen Emiraten erhielt Tolebrutinib im Juli 2025 eine provisorische Zulassung für nrSPMS.

• Cabanis MJ et al. A phase I trial assessing the safety, pharmacokinetics, cerebrospinal fluid penetrance, and food effect of BTK inhibitor tolebrutinib in healthy volunteers. Clin Transl Sci. 2024;17(2):e13693. doi: 10.1111/cts.13693
• Sanofi; Press Release: Sanofi's Cenrifki (tolebrutinib) recommended for EU approval by the CHMP; Pressemitteilung vom 24. April 2026
• EMA; Cenrifki – EPAR; European Medicines Agency, abgerufen am 05.08.2026