Rilzabrutinib

Rilzabrutinib ist ein niedermolekulares Pyrazolopyrimidin-Derivat. Eine Cyanoacrylamid-Gruppe ermöglicht die kovalente, aber reversible Bindung an das Zielenzym.

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) spielt eine wichtige Rolle bei der B-Zell-Reifung, der Antikörperproduktion und der Fcγ-Rezeptor-vermittelten Aktivierung von Signalwegen in Immunzellen.^[1]

Rilzabrutinib hemmt die BTK selektiv und kovalent-reversibel. Der Wirkstoff wird rasch aus dem Plasma eliminiert, dissoziiert jedoch nur langsam vom Zielenzym, sodass die BTK-Belegung über 24 Stunden anhält. Bei der ITP moduliert Rilzabrutinib – überwiegend auf Basis präklinischer Daten beschrieben – mehrere Immunmechanismen:^[2]

• verminderte makrophagenvermittelte Phagozytose antikörperbeladener Thrombozyten in Milz und Leber
• reduzierte Aktivierung von B-Zellen und damit verminderte Bildung pathogener Autoantikörper
• möglicherweise Dämpfung der chronischen Entzündung über Toll-like-Rezeptor-Signalwege und das NLRP3-Inflammasom

Rilzabrutinib beeinflusst die Thrombozytenfunktion abhängig vom aktivierten Signalweg. In vitro hemmt es die BTK-abhängige Thrombozytenaggregation über GPVI, GPIb und FcγRIIA, während die durch ADP, Thrombinrezeptor-Agonisten oder Arachidonsäure ausgelöste Aggregation erhalten bleibt.^[3]

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rilzabrutinib beträgt nur etwa 4,7 %. Die C_max wird nach 0,5 bis 2,5 Stunden erreicht (T_max). Eine fettreiche Mahlzeit verzögert T_max um etwa 1,5 Stunden, beeinflusst die Exposition aber nicht relevant.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei 97,5 %, überwiegend an Albumin. Rilzabrutinib wird vorwiegend über CYP3A metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 3 bis 4 Stunden.

Nach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis wurde die wirkstoffbezogene Radioaktivität überwiegend im Stuhl (ca. 86 %) und zu etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Unverändert wird nur ein sehr geringer Anteil (ca. 0,03 %) renal ausgeschieden. Bei leichter Leberinsuffizienz steigt die Exposition etwa auf das 1,5-Fache, bei mittelschwerer etwa auf das 4,5-Fache.

In der EU ist Rilzabrutinib zur Behandlung der Immunthrombozytopenie bei erwachsenen Patienten zugelassen, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind. In den USA umfasst die Zulassung Erwachsene mit persistierender oder chronischer ITP und unzureichendem Ansprechen auf eine Vortherapie.

Rilzabrutinib ist als orangefarbene Filmtablette mit 400 mg Wirkstoff erhältlich. Die Tabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt.

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg oral zweimal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei gastrointestinalen Beschwerden kann die Einnahme zu einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern.

Steigt die Thrombozytenzahl nach 12 Wochen nicht ausreichend an, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden, wird die Therapie beendet. Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) sowie bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für eine schwere Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (≥ 10 %) zählen:

• Diarrhö (34,5 %)
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Abdominalschmerzen
• COVID-19
• Nasopharyngitis
• Arthralgie

Häufig treten Pneumonie, Schwindel, Husten, Erbrechen, Dyspepsie und Exanthem auf. Auch schwere Infektionen sind beschrieben, darunter ein tödlicher Verlauf einer Pneumonie bei Aspergillose.

Mäßig starke und starke CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol) erhöhen die Exposition von Rilzabrutinib deutlich: Unter Ritonavir stieg die AUC auf etwa das Achtfache. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden. Ist eine kurzzeitige Gabe des Inhibitors (bis zu 7 Tage) notwendig, wird Rilzabrutinib in dieser Zeit pausiert. Gleiches gilt für den Verzehr von Grapefruit, Sternfrucht und Bitterorangen, die ebenfalls gemieden werden sollten. Mäßig starke und starke CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) senken die Exposition dagegen um bis zu 80 % und sollten ebenfalls nicht mit Rilzabrutinib kombiniert werden.

Die Löslichkeit von Rilzabrutinib nimmt mit steigendem Magen-pH ab. Protonenpumpenhemmer müssen daher vermieden werde. Wird ein Säureblocker benötigt, kommen H₂-Rezeptorantagonisten oder Antazida infrage. Rilzabrutinib wird dann mindestens 2 Stunden vorher eingenommen.

Rilzabrutinib wirkt in vitro sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP3A4. Klinisch erhöhte eine Einzeldosis die Exposition von Midazolam etwa auf das 1,7-Fache. Zudem hemmt Rilzabrutinib in vitro die Transporter P-Glykoprotein, BCRP und OATP1B3. Bei Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Der Einfluss auf hormonelle Kontrazeptiva ist unbekannt.

Rilzabrutinib ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert. Bei mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) wird Rilzabrutinib nicht angewendet. Bilirubin und Transaminasen sind vor Therapiebeginn und bei klinischer Indikation zu kontrollieren.

Rilzabrutinib verkürzt das QTc-Intervall. Bei Patienten mit Short-QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese ist daher Vorsicht geboten.

Die FDA ließ Rilzabrutinib im August 2025 zur Behandlung der ITP zu, die Europäische Kommission folgte im Dezember 2025 als Orphan Drug.^[4]

Der G-BA hat am 1. Oktober 2026 eine Nutzenbewertung für Rilzabrutinib als Orphan Drug eingeleitet. Ein Beschluss wird für Anfang April 2027 erwartet.^[5]