Pulmonalarterielle Hypertonie

Man unterscheidet folgende Formen der pulmonalarteriellen Hypertonie:

• idiopathisch (IPAH)
  • Non-Responder auf Vasoreaktivitätstest
  • Akuter Responder auf Vasoreaktivitätstest
• hereditär (HPAH)
  • können akute Responder sein
• assoziiert mit Drogen und Toxinen (DPAH)
  • können akute Responder sein
  • Historisch: unter anderem verschiedene Appetitzügler (z.B. Aminorex) und toxisches (mit Anilin denaturiertes) Rapsöl
  • Heute spielen Methamphetamine, Interferone und einige Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib) eine entscheidende Rolle.
• assoziiert mit:
  • Kollagenosen (PAH-CTD), v.a.: systemische Sklerose (SSc), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Mischkollagenose. Selten Dermatomyositis und Sjögren-Syndrom.
  • HIV-Infektion
  • portaler Hypertension
  • kongenitalen Herzerkrankungen: weitere Einteilung in 4 Gruppen (siehe unten)
  • Schistosomiasis
• PAH mit Merkmalen einer venösen/kapillären Beteiligung
  • pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD)
  • pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
• persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)

Bei der pulmonalarteriellen Hypertonie führen verschiedene Ursachen zu den Lungengefäßveränderungen. Sie umfassen die Proliferation der Intima, die Hyperplasie der Media und plexiforme Läsionen. Dadurch steigt der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) und der pulmonalvaskuläre Druck (PAP). Man spricht auch von einer präkapillären pulmonalen Hypertonie. In Folge kommt es zu einem rechtsventrikulären Remodeling und einem Rechtsherzversagen.

In Industrienationen weist die pulmonalarterielle Hypertonie eine Inzidenz von etwa 6 % und eine Prävalenz von 48 - 55 Fällen pro Millionen Einwohner auf. Die idiopathische PAH ist mit 50 bis 60 % der Fälle die häufigste Form, gefolgt von PAH bei Kollagenosen. Dabei macht die systemische Sklerose die wichtigste Ursache in Europa und den USA aus, während SLE in Asien die entscheidende Rolle spielt. Die Prävalenz der präkapillären pulmonalen Hypertonie bei SSc-Patienten beträgt 5 bis 19 %. Bei diesen Patienten ist die pulmonale Hypertonie entweder mit einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) assoziiert oder entspricht einer pulmonalarteriellen Hypertonie. Auch eine pulmonale Hypertonie assoziiert mit einer Linksherzerkrankung (Gruppe 2) kann aufgrund der myokardialen Beteiligung bei SSc vorkommen. Bei SLE kann ebenfalls eine PAH, eine PH bei Linksherzerkrankung oder bei ILD sowie eine CTEPH (bei Antiphospholipidsyndrom) vorkommen.

Seltener ist die PAH bei kongenitalen Herzerkrankungen und portaler Hypertension (porto-pulmonale Hypertonie, PoPH). Ungefähr 1 - 2 % der Patienten mit Lebererkrankungen und portaler Hypertension entwickeln eine PoPH. Unabhängig von der Lebererkrankung entwickeln 2 bis 6 % der Patienten mit portaler Hypertension eine PAH. Ungefähr 3 bis 7 % der erwachsenen mit kongenitalem Herzfehler zeigen eine PAH.

Die Prävalenz der PAH bei HIV-Infizierten beträgt ca. 0,46 %. Patienten mit hepatolienaler Schistosomiasis zeigen in 5 % der Fällen eine PAH. Sie zählt insbesondere in Südamerika, Afrika und Asien zu einer der häufigsten Ursachen der pulmonalen Hypertonie.

Die PVOD und PCH macht ca. 10 % der PAH-Fälle aus. Ihre Prävalenz liegt bei < 1/1 Million. Männer sind häufiger betroffen. Familiäre Formen mit EIF2AK4-Genmutation sind beschrieben.

Die hereditäre Form betrifft meist junge Personen, wobei Frauen zweimal häufiger betroffen sind. Die PAH wird zunehmend bei älteren Personen über 65 Jahren diagnostiziert, die kardiovaskuläre Komorbiditäten aufweisen.

Die Symptome der PAH sind unspezifisch und hauptsächlich Folge der progredienten rechtsventrikulären Dysfunktion. Leitsymptom ist die Dyspnoe. Das Erscheinungsbild der PAH ist aufgrund von assoziierten Krankheiten und Komorbiditäten variabel.

Die Verdachtsdiagnose einer PAH basiert auf der körperlichen Untersuchung und den radiologischen Befunden. Die Bestätigung erfolgt mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung. Eine PAH liegt vor, wenn der mittlere pulmonalarterielle Druck (mPAP) bei ⩾ 25 mmHg und der pulmonalvaskuläre Widerstand bei > 3 WU liegt.

Die Symptomatik ordnet man anhand der WHO-Klassifikation ein:

• WHO-FC I: Asymptomatische PAH-Patienten ohne Einschränkung in ihrer körperlichen Aktivität.
• WHO-FC II: Patienten mit PAH, die in ihrer körperlichen Aktivität leicht eingeschränkt sind. Keine Beschwerden in Ruhe. Bei gewöhnlicher körperlicher Aktivität treten Dyspnoe, Müdigkeit, Thoraxschmerzen oder Präsynkopen auf.
• WHO-FC III: PAH-Patienten mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichte körperliche Aktivität führt zu Dyspnoe, Müdigkeit, Thoraxschmerzen oder Präsynkopen.
• WHO-FC IV: PAH-Patienten, die nicht in der Lage sind, eine körperliche Tätigkeit beschwerdefrei auszuüben. Diese Patienten zeigen Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz. Dyspnoe und/oder Müdigkeit können auch in Ruhe vorhanden sein. Die Beschwerden werden durch jede körperliche Aktivität verstärkt.

Bei der körperlichen Untersuchung wird auf Herzfrequenz, Herzrhythmus, Blutdruck, Zyanose, Jugularvenenstauung, Ödeme, Aszites und Pleuraergüsse geachtet. Befunde in der Echokardiographie und Kardio-MRT sind hilfreich beim Monitoring der rechtsventrikulären Funktion.

Risikostratifizierung

Die Risikostratifizierung anhand des Three-Strata-Modells hat prognostische und therapeutische Relevanz:

Für das Therapiemonitoring wird das vereinfachte Four-Strata Risk-Assessment Tool verwendet. Dabei werden die Punkte durch die Zahl der Variablen geteilt und aufgerundet.

Vasoreaktivitätstest

Bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamenten-/drogen-assoziierter PAH wird im Rahmen der Herzkatheteruntersuchung ein Vasoreaktivitätstest mit inhalativem Stickstoffmonoxid oder inhalativem Iloprost durchgeführt. Bei < 10 % der Patienten zeigt sich ein akutes Ansprechen. Es ist definiert als eine Senkung des mPAP um ⩾10 mmHg bis zu einem absoluten Wert von ⩽ 40 mmHg bei erhöhtem oder unverändertem Herzzeitvolumen. In diesem Fall besteht die Indikation zur Therapie mit hochdosierten Calciumantagonisten.

Molekulargenetische Untersuchung

Mehrere Genmutationen bzw. Haploinsuffizienzen mit meist autosomal-dominantem Erbgang sind assoziiert mit der pulmonalen Hypertonie. Die genetische Untersuchung sollte nur bei Patienten mit Verdachtsdiagnose einer PAH und nicht grundsätzlich bei Risikogruppen geführt werden.

Es existiert derzeit (2023) keine kausale Therapie der PAH. Bei DPAH sollten assoziierte Medikamente abgesetzt werden.

Medikamentöse Therapie

Als medikamentöse Maßnahmen zur Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstandes eignen sich grundsätzlich:^[1][2]

• Calciumantagonisten (CCB): Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin. Orale Applikation.
• Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA): Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Sitaxentan. Orale Applikation.
• PDE5-Inhibitoren (PDE-5i): Tadalafil, Sildenafil. Orale Applikation.
• Guanylatzyklase-Stimulatoren (sGC): Riociguat. Orale Applikation.
• Prostazyklin-Analoga (PCA): Iloprost, Treprostinil, Beraprost, Epoprostenol. Je nach Präparat besteht die Möglichkeit der oralen, intravenösen, subkutanen und inhalativen Applikation. Ralinepag wird derzeit (2023) im Rahmen von Phase-III-Studien untersucht.
• Prostacyclin-Rezeptoragonisten (PRA): Selexipag. Orale Applikation.
• Sotatercept: Fusionsprotein, das als Ligandenfalle für TGF-β fungiert. Wird derzeit (2023) im Rahmen von Phase-III-Studien untersucht.

Beachte: Studiendaten zur medikamentösen Therapie liegen nur für Patienten mit mPAP ⩾ 25 mmHg und PVR >3 WU vor.

Therapiealgorithmus

Patienten mit positivem Vasoreaktivitätstest werden initial mit hochdosierten Calciumantagonisten behandelt. Nach 3 - 6 Monaten erfolgt eine erneute klinische Evaluation, wobei in folgendem Fall die Therapie fortgeführt wird:

• WHO-FC I - II
• BNP < 50 ng/L oder NT-proBNP < 300 ng/L
• normale oder fast normale Hämodynamik in Ruhe (mPAP ⩽ 30 mmHg and PVR ⩽ 4 WU)

Liegt kein Therapieansprechen vor sowie bei Patienten mit negativem Vasoreaktivitätstest und bei PAH im Rahmen einer Kollagenose wird folgender Therapiealgorithmus empfohlen:

• kardiopulmonale Komorbiditäten (unabhängig von der Risikogruppe): orale Monotherapie mit PDE5-Inhibitor oder Endothelin-Rezeptorantagonist
  • als Komorbiditäten zählen z.B. Adipositas, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, KHK, Lungenparenchymerkrankungen
• keine kardiopulmonale Komorbiditäten: Therapie je nach 3-Strata-Modell:
  • niedriges bis intermediäres Risiko: Endothelin-Rezeptorantagonist + PDE5-Inhibitor
  • hohes Risiko: Endothelin-Rezeptorantagonist + PDE5-Inhibitor + Prostazyklin-Analogon i.v./s.c.
  • Im Verlauf Evaluation nach 4-Strata-Modell:
    • niedriges Risiko: Fortführung der initialen Therapie
    • intermediär-niedriges Risiko: zusätzliche Gabe von Prostacyclin-Rezeptoragonist oder Austausch von PDE5-Inhibitor mit sGC-Stimulator
    • intermediär-hohes und hohes Risiko: zusätzliche Gabe von Prostazyklin-Analogon i.v./s.c. und/oder Evaluation einer Lungentransplantation

Interventionelle Therapie

Um das rechte Herz zu entlasten und den systemischen Blutfluss zu steigern, kommen bei therapierefraktären Patienten in Einzelfällen folgende Verfahren zum Einsatz:

• Ballonatrioseptostomie: Herstellung eines interatrialen Shunts
• Pott-Shunt: Herstellung einer Verbindung zwischen linker Pulmonalarterie und Aorta descendens

Dehnungsrezeptoren an der Bifurkation der Pulmonalarterien bedingen über einen Baroreflex eine gesteigerte Aktivierung sympathischer Nervenfasern. Die Folge ist eine Vasokonstriktion und ein vaskuläres Remodeling. Durch Radiofrequenzablation der Rezeptoren kann die Hämodynamik akut und chronisch verbessert werden. Diese Pulmonalarterien-Denervation (PADN) stellt derzeit noch ein experimentelles Verfahren dar.

Organtransplantation

Bei therapierefaktären PAH-Patienten ist die (meist bilaterale) Lungentransplantation eine wichtige Behandlungsmöglchkeit. Daher sollte eine möglichst frühzeitige Anbindung erfolgen bei

• inadäquatem Ansprechen auf die optimierte Therapie
• intermediär-hohem und hohem Risiko (1-Jahres-Mortalität > 10 %), wobei die Mortalitätsrate höher als die nach Lungentransplantation ist
• PAH-Variante, die nur schlecht auf medikamentöse Therapie anspricht, z.B. PVOD oder PCH.
• Zeichen eines sekundären Leber- oder Nierenversagens aufgrund der PAH
• lebensbedrohliche Komplikationen (z.B. rezidivierende Hämoptysen)

Eine kombinierte Herz-Lungen-Transplantation kommt bei einigen Patienten zum Einsatz.

Supportive Therapie

Weiterhin sollten Patienten mit PAH zur regelmäßigen körperlichen Aktivität motiviert werden. Auch eine psychosoziale Unterstützung ist wichtig.

Patienten mit Rechtsherzinsuffizienz weisen eine Flüssigkeitsretention mit reduzierter Nierenperfusion, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) auf. Daher sollten regelmäßige Gewichtskontrollen und gegebenenfalls Diuretika (Schleifendiuretika, Thiazide oder Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten) verabreicht werden. Bei einigen Patienten kommt eine Sauerstofftherapie in Frage. Bei PAH-Patienten ist ein Eisenmangel mit einer gestörten Myokardfunktion, verstärkten Symptomen und erhöhter Mortalitätsrate assoziiert. Daher wird ein regelmäßiges Monitoring und bei schwerer Eisenmangelanämie (Hb < 7 - 8 g/dL) eine intravenöse Eisensubstitution durchgeführt. Außerdem sollte auf einen vollständigen Impfschutz (incl. Influenza, Pneumokokken und SARS-CoV-2) geachtet werden.

In Einzelfällen kann eine Antikoagulation verabreicht werden. Hintergrund ist die prokoagulatorische Gerinnungsituation bei PAH-Patienten. Bei erhöhtem Blutungsrisiko und fehlender eindeutiger Evidenz wird derzeit (2023) keine generelle Empfehlung ausgesprochen.

ACE-Hemmer, Sartane, ARNI, SGLT-2-Hemmer, Betablocker, Ivabradin oder Digitalis-Präparate werden nicht grundsätzlich empfohlen.

...bei Schwangerschaft

PAH-Patienten weisen während der Schwangerschaft ein erhöhtes Mortalitätsrisiko auf. Daher sollte bei Diagnosestellung eine ausführliche Aufklärung erfolgen. Endothelin-Rezeptorantagonisten und Riociguat sollten aufgrund ihres teratogenen Potenzials nicht in der Schwangerschaft verabreicht werden.

...bei Rechtsherzversagen

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Rechtsherzversagen ist eine intensivmedizinische Behandlung nowendig. Hinweisend sind Hautblässe, periphere Zyanose, Hypotonie, Tachykardie, Oligurie und Laktatanstieg. Trigger wie Infektionen, Arrhythmien, Anämie und andere Komorbiditäten müssen behandelt werden. Meist ist eine negative Flüssigkeitsbilanzierung indiziert. Dobutamin und Milrinon kommen bei einigen Patienten zum Einsatz. Um den mittleren systemischen Blutdruck über 60 mmHg zu halten, können Vasopressoren (Norepinephrin, Vasopressin) notwendig sein. Eine Intubation und mechanische Ventilation sollte falls möglich vermieden werden. Insbesondere zum Bridging vor Transplantation aber teilweise auch bei reversiblem Rechtsherzversagen kommt eine veno-arterielle ECMO zum Einsatz.

...bei Arrhythmien

Patienten mit PAH weisen ein erhöhtes Arrhythmie-Risiko auf. Am häufigsten finden sich supraventrikuläre Tachykardien (Vorhofflimmern, Vorhofflattern), während ventrikuläre Tachykardien oder Bradyarrhythmien seltener sind. Die Indikation zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern wird wie bei anderen Patienten ohne PAH gestellt. Arrhythmien stellen einen wichtigen Triggerfaktor bei PAH-Patienten dar, der zur klinischen Dekompensation führen kann. Prophylaktisch können Antiarrhythmika mit negativer Inotropie wie orales Amiodaron aber auch niedrigdosierte Betablocker und/oder Digoxin erwogen werden. Auch eine Katheterablation kommt in Frage.

...bei Hämoptysen

Hämoptysen können bei allen PAH-Patienten vorkommen, insbesondere bei der hereditären PAH und bei PAH assoziiert mit Kollagenosen. Blutungsquelle ist meist eine dilatierte Bronchialarterie. Diagnostisch wird eine CT mit arterieller Kontrastmittelphase durchgeführt. Auch wenn die Blutungsquelle nicht sicher lokalisiert werden kann, wird bei moderaten bis schweren Hämoptysen oder rezidivierenden Hämoptysen eine Embolisation der dilatierten Bronchialarterie empfohlen.

...bei PAH-CTD

Für Patienten mit einer pulmonalarteriellen Hypertonie, die mit einer Kollagenose assoziiert ist, gelten die gleichen therapeutischen Prinzipien. Immunsuppressiva (Glukokortikoide und Cyclophosphamid) können bei SLE oder Mischkollagenose die PAH verbessern, sind bei PAH-SSc jedoch nicht empfohlen. Eine Antikoagulation wird bei SSc nicht durchgeführt, kommt jedoch bei Antiphospholipidsyndrom in Frage.

...bei PAH und HIV-Infektion

Neben der antiretroviralen Therapie werden insbesondere Bosentan, aber auch PDE5-Hemmer und Epoprostenol eingesetzt.

...bei PoPH

Für Patienten mit einer PoPH gelten grundsätzlich die gleichen therapeutischen Prinzipien. Weiterhin sollte eine Lebertransplantation erwogen werden.

...bei erwachsenen PAH-Patienten mit kongenitalem Herzdefekt

Erwachsene PAH-Patienten mit kongenitalem Herzfehler werden klinisch in vier Gruppen unterteilt:

• Eisenmenger-Syndrom: inkludiert alle großen intra- und extrakardialen Defekte, die als Links-Rechts-Shunt beginnen und sich aufgrund des deutlich erhöhten PVR zu einem Rechts-Links-Shunt oder bidirektionalem Shunt entwickeln. Meist zeigt sich eine Zyanose, eine sekundäre Erythrozytämie und Thrombozytopenie und eine Multiorganbeteiligung.
• PAH assoziiert mit Links-Rechts-Shunt
• PAH mit kleinen bzw. koinzidentalen Defekten
• PAH nach Defektkorrektur

Neben der PAH-Therapie (meist mit Bosentan) kommt eine Korrektur des Herzdefekts in Frage, jedoch nur bei Patienten mit Links-Rechts-Shunt ohne signifikant erhöhtem PVR. Ein Eisenmenger-Syndrom stellt beispielsweise eine Kontraindikation dar.

Weiterhin muss das erhöhte Risiko einer Endokarditis sowie von Hirnabszesses beachtet werden.

...bei PVOD/PCH

Es existiert derzeit (2023) keine etablierte Therapie für Patienten mit PVOD bzw. PCH. Sie weisen eine schlechtere Prognose und ein geringeres Therapieansprechen auf. Aufgrund der Obstruktion der Lungenvenen besteht das Risiko eines Lungenödems.