Prostacyclin
Synonyme: Prostaglandin I2, Prostazyklin, PGI2
Definition
Prostacyclin, kurz PGI2, ist ein Prostaglandin, das mit Hilfe des Enzyms Prostacyclinsynthase aus Prostaglandin H2 (PGH2) gebildet wird. Es gehört innerhalb der Eicosanoide zur Untergruppe der Prostanoide.
Synthese
Prostacyclin wird in den Endothelzellen der Blutgefäße durch die Prostacyclinsynthase (CYP8A1) aus Prostaglandin H2 gebildet. Diese Ausgangsubstanz entsteht in einem vorgelagerten Schritt aus Arachidonsäure, überwiegend katalysiert durch die Cyclooxygenase-1 (COX-1).
Die pharmazeutische Synthese basiert auf dem Methylester des Prostaglandin F2α.
Signalweg
Prostacyclin bindet nach seiner Freisetzung an IP-Rezeptoren (Prostacyclinrezeptoren) auf der Zellmembran benachbarter Endothelzellen und Thrombozyten und aktiviert sie. Es liegt also eine parakrine Sekretion vor.
Das Signal wird über G-Proteine in das Zellinnere weitergeleitet und führt dort zu einem Anstieg des cAMP-Spiegels. cAMP reduziert die Thrombozytenaktivität und aktiviert in den Endothelzellen die Proteinkinase A, welche wiederum die Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK) phosphoryliert und dadurch hemmt.
Wirkungen
Die wichtigsten Wirkungen von Prostacyclin sind:
- Vasodilatation: Erhöhung des zellulären cAMP-Spiegels und Senkung der Calciumkonzentration, dadurch Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur
- Thrombozytenaggregationshemmung: PGI2 ist ein funktioneller Antagonist des Thromboxans.
- Antiproliferative Wirkung: Hemmung der Fibroblasten
Weitere Wirkungen sind Temperaturanstieg (Fieber), Steigerung der Gefäßpermeabilität, Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit und Stimulierung der Bikarbonatsekretion.
Pharmakologie
Prostacyclin wird als potenter gefäßerweiternder Arzneistoff u.a. beim Raynaud-Syndrom und bei pulmonaler Hypertonie sowie off-label bei Hüftkopfnekrosen eingesetzt. Es hat eine Plasmahalbwertzeit von nur 42 Sekunden und wird in den deutlich schwächer vasoaktiven Metaboliten 6-Keto-PGF1 umgewandelt. Die Elimination erfolgt zu etwa 70% renal, zum kleineren Teil hepatisch.
Therapeutisch verwendet werden Prostacyclin und Prostacyclinanaloga, die eine bessere pharmakologische Stabilität aufweisen:
Die körpereigene Produktion von Prostacyclin wird durch Cyclooxygenasehemmer wie NSAR vermindert, da sie die Bildung der Vorläufersubstanz PGH2 blockieren.