Vepdegestrant

Vepdegestrant ist ein heterobifunktionales Molekül mit der Summenformel C₄₅H₄₉N₅O₄ und einer molaren Masse von rund 723,9 g/mol. Es setzt sich aus einem östrogenrezeptorbindenden Baustein zusammen, der über einen Linker mit einem Cereblon-bindenden Baustein verbunden ist.

Als PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) verknüpft Vepdegestrant zwei Proteine miteinander: den Östrogenrezeptor (ER) und die E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon (CRBN). Durch die gleichzeitige Bindung entsteht ein ternärer Komplex, in dem der Östrogenrezeptor polyubiquitiniert und anschließend über das Proteasom abgebaut wird. Auf diese Weise sinkt der zelluläre ER-Proteingehalt in Mammakarzinomzellen.^[1]

Der Abbau betrifft sowohl den Wildtyp-Rezeptor als auch durch ESR1-Mutationen veränderte Rezeptorformen, die eine endokrine Resistenz gegenüber Aromatasehemmern vermitteln.^[2]

Nach oraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration im Median nach etwa sechs Stunden erreicht. Ein Steady State stellt sich nach ungefähr sieben Tagen ein, die Akkumulation beträgt etwa das 1,4-Fache der Einzeldosis. Die Plasmaproteinbindung liegt bei über 99 %, das apparente Verteilungsvolumen bei etwa 764 l. Die effektive Halbwertszeit beträgt rund 19 Stunden.

Vepdegestrant wird primär durch direkte Sulfatierung über mehrere Sulfotransferasen sowie durch Oxidation über CYP3A4 und in geringerem Umfang über CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A5 metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär: Etwa 68 % der Dosis werden über die Fäzes und rund 1,5 % über den Urin eliminiert. Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Gesamtexposition (AUC) auf das etwa 2,9-Fache, weshalb die Einnahme mit einer Mahlzeit erfolgt.

Vepdegestrant wird als Monotherapie bei Erwachsenen mit östrogenrezeptorpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit aktivierender ESR1-Mutation eingesetzt, deren Erkrankung nach mindestens einer vorausgegangenen endokrinen Therapielinie fortgeschritten ist. Der Nachweis der ESR1-Mutation erfolgt über zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA).^[1]

Vepdegestrant steht als blaue Filmtabletten zur oralen Anwendung mit 100 mg bzw. 200 mg Wirkstoff zur Verfügung.

Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg oral einmal täglich, eingenommen mit einer Mahlzeit, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht tolerablen Toxizität. Bei Nebenwirkungen kann die Dosis auf 100 mg einmal täglich reduziert werden.^[1] Bei nicht vermeidbarer Komedikation mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wird die Dosis auf 100 mg einmal täglich abgesenkt, bei einem starken CYP3A4-Induktor auf 300 mg einmal täglich angehoben.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufige unerwünschte Wirkungen sind z.B.:

• Leukopenie
• Anämie
• Neutropenie
• Thrombozytopenie
• Anstieg von AST, ALT und alkalischer Phosphatase
• Bilirubinerhöhung
• Hypokaliämie
• Fatigue
• muskuloskelettale Schmerzen
• Übelkeit und Obstipation
• Appetitlosigkeit
• QTc-Verlängerung im EKG

Vepdegestrant ist ein Substrat von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder Inhibitoren ist zu vermeiden. Zudem hemmt Vepdegestrant P-Glykoprotein und UGT1A9, sodass die Exposition entsprechender Substrate ansteigen kann. Aufgrund der QTc-Verlängerung wird die Kombination mit weiteren QTc-verlängernden Arzneimitteln gemieden. Während der Behandlung dürfen auch Grapefruit sowie Johanniskraut nicht eingenommen werden.^[1]

Aufgrund der embryofetalen Toxizität ist die Anwendung in der Schwangerschaft sowie in der Stillzeit kontraindiziert.

Am 1. Mai 2026 erteilte die FDA die Zulassung für Vepdegestrant. In der Europäischen Union ist der Wirkstoff bisher (08/2026) nicht zugelassen.^[1]