Vadadustat

Vadadustat ist ein Pyridinderivat, das neben einer aromatischen Hydroxygruppe eine Peptid- und Carboxylgruppe enthält. Die Summenformel lautet C₁₄H₁₁ClN₂O₄; das Molekulargewicht beträgt 306,7 g/mol^[1].

Der Hypoxie-induzierende Faktor (HIF) ist ein Transkriptionsfaktor, der unter anderem die Bildung von Erythropoietin und damit die Hämatopoese fördert. Unter physiologischen Bedingungen wird HIF durch das Enzym HIF-Prolylhydroxylase zur Proteolyse markiert und damit inaktiviert. Bei Sauerstoffmangel wird die HIF-Prolylhydroxylase gehemmt, da sie Sauerstoff als Kofaktor benötigt. Dadurch erhöht sich der HIF-Spiegel und es kommt zu einer gesteigerten Erythropoese.

Vadadustat ist ein Hemmstoff der HIF-Prolylhydroxylase. Die Substanz imitiert dadurch die körpereigenen Prozesse bei Sauerstoffmangel und verhindert den Abbau von HIF. Über den oben beschriebenen Mechanismus wird dadurch ebenfalls die Blutbildung angeregt.^[2]

Nach oraler Einnahme wird Vadadustat rasch resorbiert. Das scheinbare Verteilungsvolumen in Patienten mit CKD beträgt 11,6 Liter. Es wird per Glucuronidierung durch UDP-Glucuronosyltransferase metabolisiert und als Glucuronid hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9,2 Stunden.^[3]

Vadadustat ist zugelassen zur Behandlung von symptomatischer Anämie infolge einer chronischen Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) bei Patienten unter chronischer Erhaltungsdialyse.

Vadadustat ist als Filmtablette mit einer Dosis von 150, 300 oder 450 mg erhältlich.

Zu Beginn der Therapie sollen die Eisenspiegel bestimmt werden. Liegt das Serumferritin unter 100 µg/l, ist eine ergänzende Eisentherapie indiziert. Die Anfangsdosis von Vadadustat beträgt 300 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen, das anhand des Hämoglobinwertes kontrolliert wird, kann die Dosis erhöht oder verringert werden. Eine Erhöhung der Dosis darf hierbei nicht öfters als einmal alle vier Wochen durchgeführt werden. Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Vadadustat nicht empfohlen.

Wenn Patienten von einer Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen auf Vadadustat umgestellt werden, können zu Beginn die Hämoglobinspiegel absinken. Bei einer zu großen Senkung kann eine Bluttransfusion erforderlich sein und die Therapie mit Vadadustat unterbrochen werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall
• thromboembolische Ereignisse
• Lebertoxizität: Anstieg von ALT, AST und Bilirubin
• Verschlechterung einer Hypertonie
• Krampfanfälle, Kopfschmerzen
• Husten
• Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen

• In vitro ist Vadadustat ein Induktor von CYP2B6 und Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4. Bei Kombination mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die über diese Enzyme verstoffwechselt werden, ist die Therapie zu überwachen.
• Eisenhaltige Arzneimittel und solche mit mehrwertigen Kationen verringern die Bioverfügbarkeit von Vadadustat.
• Der OAT-Inhibitor Probenecid erhöht die Exposition gegenüber Vadadustat.
• Vadadustat kann die Exposition gegenüber BCRP-Substraten erhöhen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Eine Phase-II-Studie untersuchte den Effekt von Vadudastat auf Patienten mit Hämodialyse, die zuvor mit Erythropoietin behandelt wurden. Erhielten die Patienten statt Erythropoietin Vadudastat, blieb der Hämoglobin-Spiegel konstant und sank nicht ab. Häufig beobachtete Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall und Erbrechen.^[4]

In Phase-III-Studien konnte gezeigt werden, dass Vadadustat eine vergleichbare Wirkung erzielt wie das Erythropoietin-Analogon Darpoetin alfa. Bei etwa 13 % der Patienten traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf^[5], unter anderem eine myokardale Ischämie, deren Zusammenhang mit Vadadustat jedoch nicht bestätigt werden konnte.^[6]

Anfang Mai 2023 erhielt Vadadustat die Zulassung durch die EMA.^[7]

Nach Einschätzung des IQWiG ist ein Zusatznutzen von Vadadustat gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie in der zugelassenen Indikation nicht belegt.^[8]

• Drugbank - Vadadustat, abgerufen am 14.07.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Vadadustat, abgerufen am 14.07.2024
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Vadadustat, abgerufen am 14.07.2024
• PharmaWiki - Vadadustat, abgerufen am 14.07.2024
• PubChem: 23634441
• MeSH: 2022916