STAT1
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Synonym: Signal Transducer and Activator of Transcription 1
Definition
STAT1, kurz für signal transducer and activator of transcription 1, ist ein Transkriptionsfaktor aus der STAT-Familie, der eine zentrale Rolle in der zellulären Signalübertragung von Interferonen und verschiedenen Zytokinen spielt. Er ist entscheidend für antivirale und antimikrobielle Immunantworten sowie für die Regulation von Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose.
Genetik
Das STAT1-Gen befindet sich auf Chromosom 2q32.2 und kodiert für zwei Hauptisoformen, STAT1α und STAT1β, die durch alternatives Spleißen entstehen. Mutationen in STAT1 können entweder loss-of-function (LOF) oder gain-of-function (GOF) sein. LOF-Mutationen führen zu einem unzureichenden Ansprechen auf Interferone und erhöhen die Anfälligkeit für virale Infektionen. GOF-Mutationen verursachen eine übermäßige STAT1-Aktivität und stehen im Zusammenhang mit chronisch mukokutaner Candidiasis, Autoimmunerkrankungen und endokrinen Störungen.
Biochemie
Biochemisch gehört STAT1 zu den klassischen Signaltransduktionsproteinen des JAK-STAT-Signalwegs. Die Aktivierung erfolgt durch Bindung von Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) oder anderen Zytokinen (u.a. IL-2, IL-6, IL-27) an membranständige Rezeptoren. Dadurch werden Januskinasen (JAKs) phosphoryliert, die wiederum STAT1 an einer Tyrosinrest-Position (Tyr701) aktivieren. Phosphoryliertes STAT1 bildet Dimere, transloziert in den Zellkern und reguliert dort die Expression zahlreicher Gene, die an Immunantwort, Inflammation, Apoptose und Antigenpräsentation beteiligt sind.
STAT1 ist essenziell für die antivirale Interferonantwort, unterstützt die Aktivierung von Makrophagen und moduliert die Th1-Differenzierung. Zusätzlich wirkt es antiproliferativ, indem es Zellzyklusinhibitoren induziert und proapoptotische Gene aktiviert. Eine dysregulierte STAT1-Signalisierung – sowohl Über- als auch Unteraktivierung – verändert daher grundlegende Abwehr- und Regulationsmechanismen des Immunsystems.
Klinik
Klinisch manifestieren sich STAT1-assoziierte Störungen unterschiedlich: Loss-of-function-Mutationen führen zu einer ausgeprägten Anfälligkeit gegenüber viralen Infekten (insbesondere Herpesviren, Influenzaviren) sowie intrazellulären Bakterien wie Mykobakterien. Patienten entwickeln wiederkehrende schwere Infektionen, teils schon im frühen Kindesalter. Gleichzeitig ist die Immunreaktion auf Interferontherapien deutlich abgeschwächt.
Gain-of-function-Mutationen verursachen eine Überaktivierung des STAT1-Signalwegs mit konsekutiver Immundysregulation. Klinisch dominieren chronisch mukokutane Candidiasis, rezidivierende bakterielle Infektionen, Autoimmunphänomene (z.B. Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ 1, Autoimmunhepatitis), Granulombildung und in manchen Fällen Vaskulitiden. Endokrine Organe sind häufig betroffen, daneben treten Störungen der Hämatopoese oder pulmonale Komplikationen auf.
Die Behandlung richtet sich nach dem Mutationstyp: LOF-Patienten benötigen intensive antiinfektive Therapie und ggf. Interferon-Substitution. Bei GOF-Mutationen kommen Immunsuppression, JAK-Inhibitoren (z.B. Ruxolitinib) und engmaschiges Monitoring autoimmuner Komplikationen zum Einsatz. Die Prognose variiert stark und hängt von Schwere der Infektanfälligkeit bzw. der autoimmunen Entgleisung ab.