STAT1
Synonym: Signal Transducer and Activator of Transcription 1
Definition
STAT1, kurz für signal transducer and activator of transcription 1, ist ein Transkriptionsfaktor der STAT-Familie . Er spielt eine zentrale Rolle bei der zellulären Signalübertragung von Interferonen und verschiedenen Zytokinen. STAT1 ist entscheidend für antivirale und antimikrobielle Immunantworten sowie für die Regulation von Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose.
Genetik
Das STAT1-Gen befindet sich auf Chromosom 2 am Genlokus 2q32.2 und kodiert für zwei Hauptisoformen, STAT1α und STAT1β, die durch alternatives Spleißen entstehen.
Biochemie
STAT1 gehört zu den klassischen Signaltransduktionsproteinen des JAK-STAT-Signalwegs. Die Aktivierung erfolgt durch Bindung von Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) oder anderen Zytokinen (u.a. IL-2, IL-6, IL-27) an membranständige Rezeptoren. Dies führt zur Phosphorylierung von Januskinasen (JAKs), die wiederum STAT1 an einer Tyrosinrest-Position (Tyr701) aktivieren. Phosphoryliertes STAT1 dimerisiert, transloziert in den Zellkern und reguliert dort die Transkription verschiedener Gene, die an Immunantwort, Inflammation, Apoptose und Antigenpräsentation beteiligt sind.
Funktion
STAT1 ist essenziell für die antivirale Interferonantwort, fördert die Aktivierung von Makrophagen und moduliert die Th1-Zell-Differenzierung. Darüber hinaus hat es antiproliferative Eigenschaften, indem es die Expression von Zellzyklusinhibitoren induziert und proapoptotische Gene aktiviert.
Klinik
Mutationen in STAT1 können zu Loss-of-Function (LOF) oder Gain-of-Function (GOF) führen und sehr unterschiedliche klinische Phänotypen verursachen.
LOF-Mutationen resultieren in einer unzureichenden Interferonantwort und führen zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Virusinfekten (vor allem Herpes- und Influenzaviren) sowie intrazellulären Bakterien wie Mykobakterien. Betroffene erleiden häufig bereits im frühen Kindesalter rezidivierende, teils schwere Infektionen. Die therapeutische Wirksamkeit verabreichter Interferone ist deutlich reduziert.
GOF-Mutationen verursachen eine übersteigerte STAT1-Aktivität mit konsekutiver Immundysregulation. Klinisch dominieren chronisch mukokutane Candidiasis, rezidivierende bakterielle Infektionen und eine hohe Prävalenz autoimmuner Erkrankungen (z.B. Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ 1, Autoimmunhepatitis). Häufig treten zusätzlich Granulombildungen, Vaskulitiden, endokrine Dysfunktionen sowie hämatologische oder pulmonale Komplikationen auf.
Therapie
Die Behandlung richtet sich nach dem Mutationstyp:
- Bei LOF-Mutationen stehen eine intensive antiinfektive Therapie und in ausgewählten Fällen eine Interferon-Substitution im Vordergrund.
- Bei GOF-Mutationen kommen Immunsuppressiva, JAK-Inhibitoren (z.B. Ruxolitinib) und ein engmaschiges Monitoring autoimmuner Manifestationen zum Einsatz.