Neuroregeneration

Wenn das Axon einer Nervenzelle beschädigt wird, kommt es distal der Schädigung zur so genannten Waller-Degeneration, die mit dem Verlust der Myelinscheide verbunden ist. Das proximale Zellsegment unterliegt entweder der Apoptose oder es werden Reparaturprozesse gestartet. Die Reparatur ist allerdings häufig erfolglos, da die Zielstruktur des Neurons degeneriert.

Im peripheren Nervensystem (PNS) ist die Neuroregeneration ein wichtiger Reparaturprozess. Nachdem der Zelldebris von Phagozyten abgeräumt ist, sprosst der proximale Axonstumpf aus. Das Axonwachstum wird chemotaktisch von Schwann-Zellen gesteuert.

Solange der Zellkörper des Neurons intakt ist, und das Axon Kontakt zu den Schwann-Zellen des Endoneuriums hat, kann der Nerv regenerieren. Die Wachstumsrate kann bis zu 2 mm/Tag bei kleineren Nerven und 5 mm/Tag bei größeren Nerven betragen. Der Axonstumpf gewinnt dabei keinen Anschluss an den distalen Axonrest, da dieser rasch degeneriert – vielmehr wird der Nerv von proximal komplett neu aufgebaut und nutzt dabei das Endoneurium als Leitstruktur.

Ribosomen und mRNA regulieren die Proteinbiosynthese nach einem Schaden des Axons im PNS, sodass Signalmoleküle in das Soma transportiert werden, um das Wachstum des Axonenstumpfs zu fördern. Die Stabilisierung des Wachstumskegels wird durch eine organisierte Mikrotubuli-Struktur verstärkt.

Im Gegensatz zum PNS ist die Neuroregeneration im zentralen Nervensystem (ZNS) nur rudimentär ausgeprägt. Das liegt weniger an der mangelnden Regenerationsfähigkeit der Zellen, als vielmehr an den Umgebungsfaktoren. Die Neuroregeneration wird hier durch die Gliazellen (Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia) und die extrazelluläre Matrix gehemmt. Es werden z.B. keine Wachstumsfaktoren exprimiert, welche die neuronale Regeneration fördern könnten.

Gliazellen produzieren im ZNS vermehrt Hemmstoffe, welche die Remyelinisierung unterdrücken. Sie ersetzen das untergegangene Nervengewebe rasch durch eine Glianarbe. Zudem sezernieren sie Zytokine, die es Neutrophilen und Leukozyten ermöglicht, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und die Neurodegeneration zu fördern. Auch die Mikrotubuli-Struktur unterscheidet sich zum PNS und liegt im Axonstumpf unorganisiert vor.

Im ZNS, insbesondere im Hippocampus, befinden sich neuronale Stammzellen, welche die Fähigkeit besitzen, neue Nervenzellen zu generieren und damit die adulte Neurogenese ermöglichen. Darüber hinaus kann durch neuronale Plastizität die Funktionalität von geschädigten Nervenzellen teilweise kompensiert werden, z.B. durch die Bildung neuer synaptischer Verbindungen.

Ähnlich wie die neuronale Plastizität wird auch die Regeneration von Neuronen durch das Gleichgewicht zwischen wachstumsfördernden und wachstumshemmenden Faktoren aufrechterhalten. Dabei beeinflussen sowohl intra- als auch extrazelluläre Faktoren die spontane Regeneration.

Hemmstoffe

Zu den intrazellulären Molekülen, welche die Neuroregeneration hemmen, zählen vor allem Semaphorine, Netrine und Ephrine. Zu den extrazellulären Hemmstoffen gehören Chondroitinsulfatproteoglykane (CSPG), sowie Myelin-assoziierte Inhibitoren, insbesondere NOGO, Oligodendrozyten-Myelin-Glykoprotein (OMGP) und Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG).

Wachstumsfördernde Stoffe

Nach einer Verletzung im PNS erfolgt eine rasche Freisetzung von u.a. Calcium, IL-6 und mIR-142-3p, welche die Regeneration über den cAMP-Signalweg fördern. Zu den bekanntesten Wachstumsfaktoren zählen die Neurotrophine, die über intrazelluläre Signalkaskaden, wie den MAPK/ERK- oder den PI3K/Akt-Signalweg, sowohl die Neuroregeneration fördern, als auch Apoptoseprozesse regulieren.

Eine Schädigung bzw. Degeneration von Nervenfasern kann aufgrund von Traumata, aber auch durch neurodegenerative Erkrankungen oder Neuropathien verursacht werden.

Pharmakologische Behandlungsansätze versuchen wachstumsfördernde Signalkaskaden zu unterstützen (z.B. Erhöhung des cAMP-Spiegels in Neuronen) oder die Hemmstoffe zu blockieren. Bisher (2023) ist bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen jedoch keine Heilung möglich.

• Huebner et al. Axon Regeneration in the Peripheral and Central Nervous Systems. Results Probl Cell Differ. 48: 339-351. 2009
• Akram et al. Axonal Regeneration: Underlying Molecular Mechanisms and Potential Therapeutic Targets. Biomedicines 10(12): 3186. 2022
• Paul et al. Signaling by cGAS-STING in Neurodegeneration, Neuroinflammation and Aging Trends Neurosci. 44(2): 83-96. 2021