Lurbinectedin

Lurbinectedin ist ein Tetrahydroisochinolin-Alkaloid. Die Summenformel lautet C₄₁H₄₄N₄O₁₀S, die molare Masse beträgt 784,87 g/mol.

Strukturformel Lurbinectedin

Lurbinectedin bindet an die kleine Furche GC-reicher DNA-Sequenzen und alkyliert dort Guanin. Dadurch wird die elongierende, phosphorylierte RNA-Polymerase II an der DNA arretiert und anschließend über einen VCP/p97-abhängigen Weg ubiquitiniert und proteasomal abgebaut.

In der Folge entstehen DNA-Doppelstrangbrüche, die – insbesondere bei defekten DNA-Reparaturmechanismen – zur Apoptose führen. Betroffen ist vor allem die trans-aktivierte (onkogene) Transkription. Die RNA-Polymerase I und die mitochondriale RNA-Polymerase werden nicht beeinträchtigt. Zusätzlich moduliert Lurbinectedin das Tumormikromilieu, unter anderem durch Wirkung auf tumorassoziierte Makrophagen.^[1]

Die Metabolisierung erfolgt überwiegend über CYP3A4. Lurbinectedin wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 51 Stunden.^[2]

• Monotherapie beim metastasierten kleinzelligen Lungenkarzinom mit Progression während oder nach platinbasierter Chemotherapie (v.a. USA)
• in Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen (extensive-stage) SCLC ohne Progression nach platinbasierter Erstlinien-Induktionstherapie (USA und EU)^[2]

Lurbinectedin liegt als Lyophilisat (Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, 2 mg bzw. 4 mg pro Durchstechflasche) vor.

Die empfohlene Dosis beträgt 3,2 mg/m² Körperoberfläche als einstündige intravenöse Infusion alle 21 Tage, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Eine Prämedikation mit Kortikosteroiden und 5-HT₃-Antagonisten wird empfohlen.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie)
• Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit
• Hepatotoxizität (Transaminasenerhöhung)
• Anstieg des Kreatinins
• selten Rhabdomyolyse

Als Warnhinweise gelten schwere Myelosuppression (febrile Neutropenie, Sepsis), Hepatotoxizität, Gewebsnekrose bei Extravasation sowie Embryotoxizität.^[2]

Als Substrat von CYP3A4 kann die systemische Exposition durch starke CYP3A4-Inhibitoren erhöht und durch Induktoren vermindert werden. Entsprechende Kombinationen sollten vermieden werden.^[2]

Lurbinectedin ist embryotoxisch und darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.^[2]

In den USA erteilte die FDA im Juni 2020 eine beschleunigte Zulassung für die Monotherapie beim metastasierten SCLC mit Progression während oder nach platinbasierter Chemotherapie. Am 2. Oktober 2025 folgte die US-Zulassung der Kombination mit Atezolizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie beim extensive-stage SCLC (Grundlage: Phase-III-Studie IMforte).^[2] In der EU erteilte die Europäische Kommission im Juni 2026 – nach positiver Empfehlung des CHMP vom 26. März 2026 – die Zulassung, allerdings ausschließlich für die Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie beim extensive-stage SCLC. Eine EU-Zulassung der Monotherapie besteht nicht. Lurbinectedin ist als Orphan-Arzneimittel eingestuft.^[3]