RNA-Polymerase I
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LoslegenSynonyme: DNA-abhängige RNA-Polymerase I, RNAP I
Englisch: RNA polymerase I, Pol I
Definition
Die RNA-Polymerase I ist eine DNA-abhängige RNA-Polymerase in Eukaryoten. Sie ist für die Transkription der rRNA verantwortlich.
Struktur
Die RNA-Polymerase I ist ein großer multimerer Proteinkomplex mit 14 Untereinheiten. Fünf seiner Untereinheiten teilt es mit der RNA-Polymerase III. Diese bilden mit fünf weiteren Untereinheiten das Core-Enzym.[1]
Funktion
Die RNA-Polymerase I synthetisiert die RNA-Komponente der Ribosomen. Diese wird daher auch als ribosomale RNA (rRNA) bezeichnet. Die für die rRNA kodierenden Regionen befinden sich in einer im Mikroskop sichtbaren Struktur, die als Kernkörperchen bezeichnet wird. Die Ausnahme stellt die 5S rRNA dar, die durch RNA-Polymerase III transkribiert wird und sich außerhalb dieser Bereiche befindet.[2]
Initiation
Die RNA-Polyerase I erkennt den Core-Promotor, eine regulatorische Sequenz im Promotor der rRNA-Gene. Zusätzlich kann aber ein upstream control element vorhanden sein, das sich upstream des Core-Promotors befindet. Die Polymerase allein hat jedoch nur eine sehr geringe Affinität für den Promotor und benötigt spezifische Transkriptionsfaktoren und mehrere assoziierte Faktoren (TAFs). Folgende TAF sind spezifisch für die Rekrutierung der RNA-Polymerase I:
- TAFI110
- TAFI63
- TAFI48
- TAFI41
Ein weiterer essentieller Faktor für die erfolgreiche Rekrutierung ist SL1. Er stellt eine Verbindung zwischen dem Promotor und der Polymerase her. Das Ensemble aller Faktoren wird auch als Präinitiationskomplex bezeichnet. Für eine erfolgreiche Transkription muss sich die RNA-Polymerase aber auch von diesem Komplex ablösen können (Englisch: "promotor escape"). Dies geschieht durch Abspaltung des Faktors RRN3, wodurch die Polymerase in seine Elongationsform übergeht.
Elongation
Die RNA-Polymerase I besitzt eine hohe Transkriptionsrate von ca. 95 Nukleotiden pro Sekunde und eine hohe Prozessivität. Gleichzeitig wird jedes rRNA-Gen von bis zu hundert Polymerasen gleichzeitig transkribiert. Während die rRNA-Kette wächst, wird sie bereits kotranskriptional prozessiert. Die Prozesse sind hochkoordiniert. Ein Störung in der Transkription oder der Prozessierung führt jeweils auch zu einer Störung des anderen Mechanismus.
Termination
Die Termination erfolgt an spezifischen Sequenzen in der DNA durch den Terminationsfaktor TTF-I. Dieser bindet eine Region, die sich downstream des rRNA-Gens befindet. Dies führt zum Stopp der Polymerase. Durch den Pol I and transcript release factor (PTRF) löst sich die Polymerase von der DNA.
Reinitiation
Einige Faktoren bleiben während des "promotor escapes" am Promotor gebunden. Dies ermöglicht eine erneute Bindung der Polymerase und schnelle Reinitiation der Transkription.
Klinik
Die Upregulation der Pol-I-Genexpression wird häufig in menschlichen Erkrankungen gefunden, die mit Wachstumsveränderungen von Zellen einhergehen, etwa bei Herz- und Krebserkrankungen. Die Inhibition der Pol I in Krebszellen und die dadurch ausgelöste p53-Aktivierung ist daher Gegenstand der Forschung. Loss-of-Function-Mutationen in Genen für rDNA-interagierenden Faktoren, Pol I selbst und dessen assoziierten Faktoren führen ebenfalls zu einer Reihe verschiedener Erkrankungen, wie z.B. zum Treacher-Collins-Syndrom und zum Cockayne-Syndrom. Die Downregulation der Pol-I-Expression ist zudem mit altersbedingten neurodegenerativen Erkankungen wie Morbus Alzheimer, Chorea Huntington und Morbus Parkinson assoziiert.[3][4]
Quellen
- ↑ Tafur L, Sadian Y, Hoffmann NA, et al.: Structures of Transcribing RNA Polymerase I. Molecular Cell. 2016;64(6):1135-1143. doi:10.1016/j.molcel.2016.11.013.
- ↑ Goodfellow, Sarah J., and Joost C. B. M. Zomerdijk: Basic Mechanisms in RNA Polymerase I Transcription of the Ribosomal RNA Genes. Sub-cellular biochemistry 61 (2012): 10.1007/978–94–007–4525–4_10. PMC. Web. 6 June 2018.
- ↑ Diesch J, Hannan RD, Sanij E: Perturbations at the ribosomal genes loci are at the centre of cellular dysfunction and human disease. Cell Biosci. 2014 Aug 19;4:43. doi: 10.1186/2045-3701-4-43.
- ↑ Hannan KM, Sanij E, Rothblum LI, Hannan RD, Pearson RB: Dysregulation of RNA polymerase I transcription during disease. Biochim Biophys Acta. 2013 Mar-Apr;1829(3-4):342-60. doi: 10.1016/j.bbagrm.2012.10.014.