Pentosephosphatweg

Der Pentosephosphatweg, kurz PPP, ist ein von der Glucose ausgehender und der Glykolyse teilweise parallel geschalteter Stoffwechselweg, der verschiedenen Funktionen dient. Zum einen werden Pentosephosphate (besonders Ribose-5-phosphat) für die Synthese von Nukleotiden bereitgestellt, zum anderen werden Redox-Äquivalente in Form von NADPH geschaffen, die in anderen Teilreaktionen des Stoffwechsels benötigt werden.

Der Pentosephosphatweg besteht aus zwei Abschnitten:

• Oxidative Phase: In der ersten Phase wird Glucose unter Bildung von NADPH oxidiert und Ribulose-5-phosphat gebildet.
• Nicht-oxidative Phase: Im zweiten Teil des Zyklus werden über Isomerisierungs- und Transfer-Reaktionen verschiedene Monosaccharide hergestellt. Die nicht benötigten Zucker können wieder in Glucose überführt werden und stehen damit wieder für die Glykolyse oder für andere Stoffwechselwege des Organismus bereit.

Die Teilreaktionen im zweiten Abschnitt des Pentosephosphatwegs sind reversibel, sodass auch ohne ein ausreichendes Vorliegen aller für den Zyklus notwendigen Enzyme (z.B. in der Skelettmuskulatur) Pentosen gebildet werden können. Der Pentosephosphatweg läuft dann praktisch "rückwärts".

2.1. Oxidation von Glucose-6-phosphat

Im ersten Schritt des Pentosephosphatwegs wird in Halbacetalform vorliegendes Glucose-6-phosphat durch das Enzym Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) zu 6-Phosphogluconolacton oxidiert, und im Gegenzug wird NADP⁺ zu NADPH reduziert.

Diese Reaktion setzt darüber hinaus die Anwesenheit zweiwertiger Kationen voraus.

• Anmerkung: Der erste Schritt des Zyklus ist aufgrund seines exergonischen Charakters physiologischerweise irreversibel.

2.2. Hydrolyse von 6-Phosphogluconolacton

Das nun vorliegende Lakton wird unter Verbrauch von Wasser durch das Enzym 6-Phosphogluconolactonase (6PGL) gespalten, dabei entsteht 6-Phosphogluconat.

2.3. Oxidation von 6-Phosphogluconat

In einer weiteren Oxidation wird 6-Phosphogluconat mit Hilfe der 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase (6PGD) in 3-Keto-6-phosphogluconat umgewandelt, das spontan zu Ribulose-5-phosphat decarboxyliert. Die hierbei freiwerdenden Energie wird wiederum in Form von NADPH fixiert.

• Anmerkung: Auch dieser Schritt ist praktisch irreversibel.

2.4. Isomerisierungen von Ribulose-5-phosphat

Das im ersten Schenkel des Pentosephosphatwegs entstandene Ribulose-5-phosphat fließt nun in zwei Reaktionen des zweiten Abschnittes:
Zum einen wird das Molekül mit Hilfe der Ribulose-5-phosphat-Epimerase (RPE) in die epimere Substanz Xylulose-5-phosphat umgewandelt, zum anderen entsteht unter dem Einfluss des Enzyms Ribulose-5-phosphat-Isomerase (RPI) Ribose-5-phosphat, das für den Aufbau von Nukleotiden verwendet werden kann.

2.5. Bildung von Sedoheptulose-7-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat

Xylulose-5-phosphat wird unter dem Einfluss einer Transketolase in Glycerinaldehyd-3-phosphat und einen Glykolaldehyd-Rest gespalten, der auf den Cofaktor des Enzyms, Thiaminpyrophosphat übertragen wird. Die so aktivierte C₂-Gruppe wird von der Transketolase auf Ribose-5-phosphat übertragen, wobei Sedoheptulose-7-phosphat entsteht.

2.6. Bildung von Erythrose-4-phosphat und Fructose-6-phosphat

Durch eine Transaldolase werden die Kohlenstoffatome C₁ bis C₃ der Sedoheptulose auf das Glycerinaldehyd-3-phosphat übertragen, so dass Fructose-6-phosphat und Erythrose-4-phosphat entstehen.

• Anmerkung: Als eines der Produkte des Pentosephosphatwegs kann Fructose-6-phosphat in die Glykolyse eingebracht oder wieder in Glucose-6-phosphat überführt werden, um für einen erneuten Durchlauf des Pentosephosphatwegs zur Verfügung zu stehen.

2.7. Bildung von Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat

Das verbleibende Erythrose-4-phosphat reagiert mit einem weiteren durch Thiaminpyrophosphat aktivierten Molekül Glykolaldehyd, das aus Xylulose-5-phosphat mit Hilfe der Transketolase gebildet wurde; es entstehen ein weiteres Molekül Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat.

• Anmerkung: Auch die in diesem enzymatischen Schritt entstehenden Moleküle können der Glykolyse zugeführt oder für einen erneuten Durchlauf des Pentosephosphatwegs verwendet werden.

Die Regulation des Pentosephosphatwegs erfolgt vorwiegend über die beiden am Anfang des Stoffwechselweges stehenden oxidativen Enzyme Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase und 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase (Schrittmacherenzyme). NADPH und Acetyl-CoA hemmen die Enzyme, NADP+ steigert den metabolischen Umsatz.
Insulin wird eine transkriptionsfördernde Aktivität auf die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase zugeschrieben, so dass unter Insulineinfluss die Aktivität des Pentosephosphatwegs erhöht ist.

Der Pentosephosphatweg läuft vorwiegend in den Geweben ab, die NADPH benötigen. Da das Molekül zur Synthese von Fettsäuren im Zytosol benötigt wird, findet sich eine starke Aktivität des PPP in Hepatozyten und Adipozyten sowie in Drüsenzellen der laktierenden Mamma.
Erythrozyten benötigen NADPH zur Reduktion von Glutathion, auch sie verwenden den Pentosephosphatweg. Daneben finden sich Enzyme des PPP in Leydig-Zellen des Testis und den endokrinen Zellen der Nebennierenrinde, die an der Steroidsynthese beteiligt sind: Auch hierfür wird NADPH benötigt.
In anderen Geweben, welche Pentosephosphate für die Synthese von Nukleotiden benötigen, läuft üblicherweise der zweite Schenkel des Wegs "rückwärts" ab.

Bei Defekten der Enzyme des Pentosephosphatwegs kann nicht mehr in ausreichender Menge NADPH bereitgestellt werden. Dieser Mangel äußert sich besonders bei oxidativem Stress in einer Hämolyse, da das oxidierte Glutathion nicht mehr reduziert werden kann. Am häufigsten betroffen ist dabei die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase – das zugehörige Krankheitsbild wird als Favismus bezeichnet. Da diese Erkrankung ein Selektionsvorteil in Endemiegebieten der Malaria ist, finden sich die X-chromosomal vererblichen Enzymdefekte vorwiegend in den Ländern des Mittelmeerraumes.

Bei Diabetes mellitus ist die Aktivität des Pentosephosphatwegs gehemmt.