Ensifentrin
Handelsname: Ohtuvayre®
Synonyme: LS 193855, RPL 554
Englisch: ensifentrine
Definition
Ensifentrin ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung der COPD eingesetzt wird. Es handelt sich um einen Inhibitor der Phosphodiesterasen PDE3 und PDE4.
Chemie
Ensifentrin ist ein Isochinolin- und ein Pyrimidinon- Derivat. Die Summenformel lautet C26H31N5O4. Der chemische Name ist
- 2-[9,10-Dimethoxy-4-oxo-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-3-yl]ethylharnstoff (IUPAC)
Die molare Masse beträgt 477,56 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,12. Die CAS-Nummer lautet 1884461-72-6. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als gelbes kristallines Pulver vor, das in Wasser praktisch unlöslich ist.[1]
Wirkmechanismus
Die bronchodilatierende und antiinflammatorische Wirkung von Ensifentrin beruht auf einer dualen Hemmung der Aktivität der Phosphodiesterasen PDE3 und PDE4. PDE3 hydrolysiert cAMP und cGMP, PDE4 nur cAMP. Durch deren Hemmung kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Konzentration beider second messenger und der nachgeschalteten Signalketten.[1]
Ensifentrin aktiviert auch den zystischen Fibrose-Transmembranleitfähigkeitsregulators (CFTR), sodass es die Viskosität des Bronchialschleims verringert und die mukoziliäre Clearance verbessert.[2][3]
Pharmakokinetik
Ensifentrin wird nach inhalativer Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,6 bis 1,5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90 %. Bei COPD-Patienten wird zwischen einem zentralen und einem peripheren Verteilungsvolumen unterschieden, die 8.150 Liter (ca. 116 l/kgKG) bzw. 5.490 Liter (ca. 78 l/kgKG) betragen. Die Biotransformation in der Leber erfolgt durch Hydroxylierung und O-Demethylierung über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2D6. Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit den Fäzes. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 11 bis 13 Stunden.[1]
Indikationen
Ensifentrin ist zur Behandlung der COPD zugelassen. Zur Behandlung eines akuten Bronchospasmus sollte Ensifentrin nicht eingesetzt werden.[1]
Die Anwendung bei anderen Atemwegserkrankungen (z.B. zystische Fibrose, Asthma bronchiale, COVID-19) wird derzeit (2024) untersucht.[3][4][5]
Darreichungsform
Dosierung
Inhalation von 3 mg zweimal täglich über einen Vernebler.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ensifentrin sind:[1]
Auf psychiatrische Symptome (inklusive Suizidalität) sollte unter der Behandlung geachtet werden.
Wechselwirkungen
Bisher (2024) sind keine klinisch relevanten Interaktionen beschrieben worden.
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen Ensifentrin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Schwangerschaft und Stillzeit
In tierexperimentellen Untersuchungen wurden keine reproduktionstoxischen Wirkungen festgestellt. Ob Ensifentrin in die Muttermilch übertritt, wurde bisher (2024) nicht untersucht.[1]
Toxizität
Während der Inhalation kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der wie ein Asthmaanfall behandelt werden muss. Bei einer Überdosierung können Kopfschmerzen, Tachykardie und Palpitationen auftreten, die symptomatisch zu behandeln sind. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung, großes Verteilungsvolumen) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.
ATC-Code
- noch nicht festgelegt
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Full Prescribing Information Ohtuvayre, FDA, abgerufen am 04.07.2024
- ↑ Turner MJ et al. The Phosphodiesterase Inhibitor Ensifentrine Reduces Production of Proinflammatory Mediators in Well Differentiated Bronchial Epithelial Cells by Inhibiting PDE4. J Pharmacol Exp Ther. 2020
- ↑ 3,0 3,1 Turner MJ et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as therapeutic interventions for cystic fibrosis. Pharmacol Ther. 2021
- ↑ Bjermer L et al. Efficacy and safety of a first-in-class inhaled PDE3/4 inhibitor (ensifentrine) vs salbutamol in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2019
- ↑ Bridgewood C et al. Rationale for Evaluating PDE4 Inhibition for Mitigating against Severe Inflammation in COVID-19 Pneumonia and Beyond. Isr Med Assoc J. 2020
Weblinks
- Drugbank - Ensifentrine, abgerufen am 04.07.2024
- PubChem: 9934746
- MeSH: 67512996