Diroximelfumarat

Diroximelfumarat ist eine zweifach veresterte Fumarsäure. An einer Carboxyfunktion ist es mit Methanol, an der anderen mit 2-N-Succinimid-ethanol verestert.

Die Summenformel lautet C₁₁H₁₃NO₆; das Molekulargewicht beträgt 255,22 g/mol.^[1]

Diroximelfumarat wird im Körper zum aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt, dessen Wirkmechanismus nicht vollständig aufgeklärt ist. Es wird vermutet, dass die Wirkung durch Interaktion mit intrazellulären Thiolsystemen vermittelt wird. Daneben wird der Nrf2-Transkriptionsweg (Nrf2 = nuclear factor erythroid 2-related factor 2) aktiviert, der zur Transkription von Genen mit antiinflammatorischen und antioxidativen Genprodukten führt.

Diroximelfumarat hat weniger Nebenwirkungen als Dimethylfumarat, da bei der Bioaktivierung kein Methanol, sondern inertes 2-Hydroxylethylsuccinimid freigesetzt wird.^[2]

Nach der Resorption wird Diroximelfumarat durch Esterasen in seinen aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Dessen Verteilungsvolumen liegt zwischen 72 und 83 Liter; die Plasmaproteinbindung beträgt weniger als 25 %. Die terminale Halbwertszeit beträgt rund eine Stunde.^[3]

• schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS) bei erwachsenen Patienten

Diroximelfumarat ist als magensaftresistente Hartkapsel verfügbar.

Die Anfangsdosis beträgt 231 mg zweimal täglich. Nach sieben Tagen wird auf die Erhaltungsdosis von 462 mg zweimal täglich erhöht. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich^[3].

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Nebenwirkungen sind mit denen von Dimethylfumarat zum Großteil identisch, wobei vor allem die gastrointestinalen Nebenwirkungen in ihrer Schwere und Häufigkeit reduziert sind.^[3]

• progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Um das Auftreten einer PML zu erkennen, sind regelmäßig die Blutwerte, vor allem die Lymphozytenzahl, zu untersuchen.
• Gastroenteritis, Herpes zoster
• Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• Anaphylaxie, Dyspnoe, Hypotonie, Angioödem
• Hitzegefühl und Hitzewallungen (vermutlich Prostaglandin-vermittelt)
• Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie
• erhöhte Werte von ALAT und AST, Leberschädigung
• Pruritus, Ausschlag, Erythem
• Proteinurie, Ketonkörper im Urin

• gleichzeitige Anwendung von anderen Fumarsäureestern führt zu einer Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen
• Bei Anwendung mit anderen antineoplastischen oder immunsuppressiven Arzneistoffen kann es zu einer Verstärkung von Nebenwirkungen kommen
• Lebendimpfstoffe können das Risiko einer klinischen Infektion mit sich bringen

• Überempfindlichkeit gegen den Arzneistoff
• vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die Zulassung in Europa erfolgte im November 2021. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Diroximelfumarat in seiner Wirkung mit Dimethylfumarat vergleichbar ist, während es gleichzeitig weniger Nebenwirkungen hervorruft.^[4][5]