Citrullinierung
Trainier deine Lernmuskeln!
Mit Flash Cards, Quiz und mehr
LoslegenSynonym: Deiminierung
Englisch: deimination, citrullination
Definition
Die Citrullinierung ist eine posttranslationale Modifikation von Proteinen, bei der proteingebundene Arginin-Reste durch Peptidylarginin-Deiminasen (PAD) in Citrullin-Reste umgewandelt werden. [1]
Abgrenzung
Streng genommen ist der übergeordnete chemische Vorgang der hydrolytischen Entfernung einer Imino-Gruppe (=NH) eine Deiminierung. Angewendet auf ein Arginin entsteht dabei Citrullin. PADs können neben Arginin auch monomethyliertes Arginin umsetzen (Demethyliminierung). Die Reaktion ist Calcium-abhängig und irreversibel – ein Enzym zur Rückwandlung von Citrullin in Arginin ist bisher (2026) nicht bekannt.
Biochemie
Reaktionsmechanismus
Die endständige Guanidinogruppe des Arginins trägt bei physiologischem pH-Wert eine positive Ladung. PADs hydrolysieren diese Gruppe und wandeln die Imino- in eine Ureido-Gruppe um. Dabei entsteht Citrullin, und Ammoniak wird freigesetzt. Pro umgesetztem Rest geht somit eine positive Ladung verloren.[1]
Der Ladungsverlust verändert den isoelektrischen Punkt des Proteins, stört Salzbrücken und Wasserstoffbrückenbindungen und kann so Konformation, Löslichkeit sowie Protein-Protein- und Protein-Nukleinsäure-Interaktionen beeinflussen. Häufig werden citrullinierte Proteine zudem anfälliger für Proteolyse oder legen neue Epitope frei.
Die enzymatische Aktivität erfordert hohe Calciumkonzentrationen. Da die intrazelluläre Calciumkonzentration im Ruhezustand zu niedrig ist, werden PADs erst durch einen starken Calciumeinstrom aktiviert – etwa im Rahmen von Apoptose, Entzündung oder terminaler Zelldifferenzierung.
Enzyme
Beim Menschen existieren fünf Gene für Peptidylarginin-Deiminasen. Die Isoenzyme unterscheiden sich in Gewebeverteilung und Substratspektrum. PAD6 gilt als katalytisch inaktiv, während PAD4 als einziges Isoenzym ein Kernlokalisationssignal besitzt und dadurch im Zellkern wirken kann.[2]
| Isoenzym | Gen | Hauptvorkommen | Wichtige Substrate |
|---|---|---|---|
| PAD1 | PADI1 | Epidermis, Uterus | Keratin, Filaggrin |
| PAD2 | PADI2 | ubiquitär, ZNS, Skelettmuskel, Immunzellen | Myelin-basisches Protein, Vimentin, Histone |
| PAD3 | PADI3 | Haarfollikel, Epidermis | Trichohyalin, Filaggrin |
| PAD4 | PADI4 | Neutrophile Granulozyten, Immunzellen | Histone (H3, H4) |
| PAD6 | PADI6 | Oozyten, frühe Embryonen | katalytisch inaktiv |
Physiologische Bedeutung
Die Deiminierung ist an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt. Zu den wichtigsten zählen:
- Terminale Differenzierung der Epidermis: Die Citrullinierung von Filaggrin und Keratin trägt zum Aufbau der Hornschicht und der epidermalen Barriere bei
- Haarbildung: Deiminierung von Trichohyalin im Haarfollikel
- Nervensystem: Citrullinierung des Myelin-basischen Proteins beeinflusst die Kompaktierung der Myelinscheide
- Genregulation: Die Deiminierung von Histonen durch PAD2 und PAD4 verändert die Chromatinstruktur und moduliert die Transkription
Über die Histon-Deiminierung greift die Citrullinierung damit direkt in die epigenetische Regulation der Genexpression ein.[1]
Klinik
Eine fehlregulierte Deiminierung ist an der Entstehung verschiedener Autoimmunerkrankungen, neurodegenerativer Erkrankungen und maligner Tumoren beteiligt.
Rheumatoide Arthritis
Bei der rheumatoiden Arthritis werden körpereigene Proteine wie Fibrinogen, Vimentin, Kollagen Typ II, α-Enolase und Filaggrin citrulliniert. Die citrullinierten Neoepitope werden vom Immunsystem als fremd erkannt und lösen die Bildung von Anti-citrullinierten Protein-Antikörpern (ACPA) aus, die zu chronischer Gelenkentzündung und -destruktion beitragen. Polymorphismen im PADI4-Gen gelten als genetischer Risikofaktor.[3]
Als Umweltfaktoren werden das Rauchen sowie die Parodontitis diskutiert: Das Bakterium Porphyromonas gingivalis besitzt eine eigene bakterielle Peptidylarginin-Deiminase und kann so citrullinierte Antigene bereitstellen.
NETose
In neutrophilen Granulozyten citrulliniert PAD4 die Histone H3 und H4. Der Ladungsverlust schwächt die Bindung zwischen Histonen und DNA, führt zur Dekondensation des Chromatins und ermöglicht die Freisetzung sogenannter Neutrophil Extracellular Traps (NETs). Diese NETose ist Teil der angeborenen Immunabwehr, wird aber auch mit Thrombose und Autoimmunprozessen in Verbindung gebracht.[4]
Neurologische Erkrankungen
Bei der multiplen Sklerose ist die vermehrte Citrullinierung des Myelin-basischen Proteins mit einer Destabilisierung der Myelinscheide assoziiert. Citrullinierte Proteine wurden zudem bei Morbus Alzheimer und Prionerkrankungen nachgewiesen.[1]
Weitere Erkrankungen
Eine Dysregulation von PAD2 und PAD4 ist an der Transkriptionsregulation und Progression verschiedener Tumoren beteiligt.[2] Darüber hinaus wird die Deiminierung mit Atherosklerose und Sepsis in Zusammenhang gebracht.
Diagnostik
Der Nachweis von Anti-citrullinierten Protein-Antikörpern erfolgt mittels ELISA unter Verwendung zyklischer citrullinierter Peptide (Anti-CCP2- bzw. Anti-CCP3-Test). Alternativ stehen Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (Anti-MCV) zur Verfügung. Die Bestimmung der ACPA ist Bestandteil der Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis und dem Rheumafaktor hinsichtlich der Spezifität überlegen.[3]
Pharmakologie
Als pharmakologischer Angriffspunkt werden PAD-Inhibitoren untersucht. Substanzen wie Cl-Amidin und BB-Cl-Amidin hemmen die Enzymaktivität und zeigten in präklinischen Modellen von Autoimmunerkrankungen und Tumoren Wirksamkeit. Eine klinische Zulassung besteht bislang (2026) nicht.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Witalison EE, Thompson PR, Hofseth LJ. Protein Arginine Deiminases and Associated Citrullination: Physiological Functions and Diseases Associated with Dysregulation. Curr Drug Targets. 2015;16(7):700-710.
- ↑ 2,0 2,1 Mohanan S, Cherrington BD, Horibata S, McElwee JL, Thompson PR, Coonrod SA. Potential Role of Peptidylarginine Deiminase Enzymes and Protein Citrullination in Cancer Pathogenesis. Biochem Res Int. 2012;2012:895343.
- ↑ 3,0 3,1 Pérez-Pérez ME, Nieto-Torres E, Bollain-y-Goytia JJ, Delgadillo-Ruíz L. Protein Citrullination by Peptidyl Arginine Deiminase/Arginine Deiminase Homologs in Members of the Human Microbiota and Its Recognition by Anti-Citrullinated Protein Antibodies. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5192.
- ↑ Leshner M, Wang S, Lewis C, Zheng H, Chen XA, Santy L, Wang Y. PAD4 mediated histone hypercitrullination induces heterochromatin decondensation and chromatin unfolding to form neutrophil extracellular trap-like structures. Front Immunol. 2012;3:307.