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Multiples Myelom

(Weitergeleitet von Plasmozytom)

Synonyme: Plasmazellmyelom, Plasmozytom, Morbus Kahler
Englisch: multiple myeloma, plasma cell myeloma, Kahler's disease

1 Definition

Das Multiple Myelom, kurz MM, ist eine maligne Erkrankung, die zu den B-Zell-Lymphomen gerechnet wird. Sie ist durch eine monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert. In der Folge kommt es zu einer vermehrten Produktion kompletter oder inkompletter Immunglobuline, die als Paraproteine bezeichnet werden. Die genaue Ätiologie ist bislang (2014) unklar. Nach WHO-Definition lautet die Bezeichnung Plasmazellmyelom.

2 Epidemiologie

Das multiple Myelom ist die häufigste maligne Neoplasie von Knochen bzw. Knochenmark. Die jährliche Inzidenz beträgt 4-5/100.000. Der Häufigkeitsgipfel für das Erkrankungsalter liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr.

3 Pathophysiologie

Ausgehend von einem maligne transformierten Plasmazellklon kommt es zur destruktiven Ausbreitung des Zellklons in den Knochen. Dabei werden im Knochenmark die für die Hämatopoese verantwortlichen Stammzellen in wechselnd starkem Ausmaß verdrängt. Die maligne transformierten Plasmazellen bilden ein monoklonales Immunglobulin der Klassen G, A oder D oder nur Leichtketten vom Typ kappa oder lambda (Bence-Jones-Protein).

Durch die Myelomzellen im Knochen kommt es zu einer Hemmung von Osteoblasten und überwiegender Osteoklastenaktivität, die den Knochen in der Umgebung des Myelomherds auflöst. Nicht alle Myelompatienten zeigen Osteolysen. Bei den Patienten mit Osteolysen zeigt sich jedoch als Korrelat eine erhöhte Expression bestimmter Gene (z.B. RANKL-Gen).

4 Formen

Beim Multiplen Myelom kann eine Einteilung nach der Form der sezernierten Immunglobuline vorgenommen werden. IgG-Myelome sind am häufigsten (etwa 50 %), gefolgt von Myelomen mit IgA-Ausschüttung (etwa 25 %) und Myelomen mit Bence-Jones-Proteinen, die auch als Leichtkettenmyelom bezeichnet werden (etwa 20-25 %). Selten ist ein IgD-bildendes multiples Myelom (etwa 1%).

Nach der Lokalisation und Anzahl der Lymphomläsionen kann zudem das solitäre Plasmozytom vom multipel lokalisierten bzw. disseminierten Multiplen Myelom unterschieden werden. Ein solitäres Plasmozytom ist hierbei prognostisch günstiger einzuordnen. Lokalisierte Formen finden sich häufig in der Lunge, dem Gastrointestinaltrakt oder dem Nasopharynx.

Weiterhin kann nach dem Verlauf der Erkrankung das häufige Verlaufsmuster eines progredienten multiplen Myeloms von dem "smoldering myeloma" (ca. 10 % der Fälle) mit langsamem Verlauf und wenig Komplikationen unterschieden werden.

5 Klinik

Symptomatisch ist das Plasmozytom häufig schwer einzuordnen. Symptomkonstellationen können unter anderem umfassen:

Wird eine rechtzeitige Diagnose aus verschiedenen Gründen verschleppt, können unter Umständen erst vielfältige Komplikationen der unbehandelten Erkrankung zur Diagnosestellung führen:

Die Komplikationen sind in der Regel Folgen:

  • der Osteolysen (Hyperkalzämie, Frakturen etc.)
  • einer ausgeprägten Amyloidose (Typ AL), die im Rahmen der pathologischen Proteinsekretion entsteht
  • der Sekretion von Paraproteinen

Patienten mit Multiplem Myelom weisen ein erhöhtes Risiko zur Ausbildung weiterer maligner Neoplasien auf, insbesondere das Risiko für die Entwicklung einer AML ist erhöht. Selten geht ein Multiples Myelom in eine Plasmazellenleukämie mit aggressivem Verlauf und schlechter Prognose über.

6 Diagnostik

Wegweisende Befunde für ein Multiples Myelom sind:

  • Plasmazellinfiltration im Knochenmark (> 15%)
  • Auftreten monoklonaler Immunglobuline oder Bence-Jones-Proteine im Urin oder Serum
  • Osteolysen

Die Diagnose wird in Zusammenschau der Befunde aus der Labormedizin und Radiologie gestellt. Eine Sicherung erfolgt durch Knochenmarksbiopsie.

6.1 Serumelektrophorese

Häufig findet sich bei Myelompatienten eine Erhöhung des Gesamteiweißes. In der Serumelektrophorese zeigt sich dann bei Vorhandensein von Paraproteinen ein M-Gradient in der γ-Fraktion. Dieser ist Ausdruck der monoklonalen Immunglobuline, die vom Plasmazellklon abgegeben werden.

Die Monoklonalität kann mittels Immunelektrophorese bestätigt werden. Eine quantitative Messung der Immunglobuline sollte ebenfalls erfolgen, um eine Stadieneintelung vornehmen zu können.

Bei Bence-Jones-Proteinen fehlt ein M-Gradient, ebenso in seltenen Verläufen eines multiplen Myeloms ohne Sekretion von Paraproteinen.

6.2 Blutsenkungsgeschwindigkeit

Die BSG ist beim Multiplen Myelom häufig, jedoch nicht immer, stark erhöht.

6.3 Bence-Jones-Proteinurie

Der Nachweis einer Bence-Jones-Proteinurie gelingt nicht nur beim Leichtkettenmyelom, sondern häufig auch bei Myelomen mit IgG- und IgA-Sekretion. Zu beachten ist, dass die Bence-Jones-Proteinurie nicht mit einem üblichen Urinteststreifen nachweisbar ist.

6.4 Hyperkalzämie

Bei etwa einem Drittel der Myelompatienten kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Hyperkalzämie. Diese verschärft sich mit zunehmender Niereninsuffizienz.

6.5 Blutbild

Im Blutbild ist häufig eine Anämie festzustellen, seltener auch eine Thrombozytopenie. Im Spätstadium der Erkrankung kann auch eine Panzytopenie auffallen (s.o.).

6.6 Röntgendiagnostik

Im Rahmen der Röntgendiagnostik wird der Nachweis von Osteolysen angestrebt. Diese sind am häufigsten an Schädel ("Schrotschussschädel"), Rippen, Wirbelsäule, Femur, Humerus und Beckenknochen zu finden. Entsprechend sollten Röntgenaufnahmen dieser Knochen angefertigt werden.

Bei speziellen orthopädischen bzw. unfallchirurgischen Fragestellungen können CT und MRT zum Einsatz kommen.

6.7 Knochenmarksdiagnostik

Eine Stanzbiopsie oder Aspiration von Knochenmark dient der histologischen Untersuchung. Dabei fällt ein multiples Myelom im Knochenmarksausstrich durch eine starke Vermehrung der Plasmazellen (> 15 % aller Zellen) auf.

6.8 Weitere diagnostische Optionen

Durch Bestimmung bestimmter Parameter aus dem Blut kann eine zunehmend genauere Verlaufsbeurteilung erfolgen. So korrelieren die Höhen von Beta-2-Mikroglobulin, Thymidinkinase und der bestimmbaren Paraproteine mit der Tumormasse (bestimmbar durch 3H-Thymidin-Einbaurate.

siehe auch: CRAB-Kriterien, freie Leichtketten

7 Klassifikation nach Salmon und Durie

Die Stadieneinteilung nach Salmon und Durie ist für die Auswahl der Therapie entscheidend.

Stadium I ist definiert durch:

  • Hb-Wert > 10 g/dl
  • normwertiges Serumcalcium
  • maximal eine solitäre Osteolyse bei sonst unauffälligem Skelettbefund
  • Geringe Erhöhung der monoklonalen Immunglobuline
    • IgG < 5 g/dl
    • IgA < 3 g/dl
    • Bence-Jones < 4g/24h

Stadium III ist definiert durch:

  • Hb-Wert < 8,5 g/dl
  • Hypercalcämie
  • multiple Osteolysen bzw. fortgeschrittene Destruktionen
  • Hohe Konzentrationen der monoklonalen Immunglobuline:
    • IgG > 7 g/dl
    • IgA > 5 g/dl
    • Bence-Jones > 12 g/24h

Stadium II ist entsprechend das Zwischenstadium, in dem weder die Kriterien von Stadium I, noch die Kriterien von Stadium III vollständig erfüllt werden.

8 Therapie

Die Therapie des multiplen Myeloms ist interdisziplinär und multimodal. Der einzige kurative Ansatz ist zurzeit eine allogene Stammzelltransplantation, wobei diese nicht bei allen Patienten erfolgen kann.[1] Grundsätzlich zielt die Therapie des multiplen Myeloms auf eine (partielle) Remission, einen Remissionserhalt bzw. eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit ab. Komplikationen sollten möglichst verhindert werden.

8.1 Chemotherapie und medikamentöse Therapie

Bei einem Myelom ab Stadium II und bei Leichtkettenmyelomen ist bei Patienten über 65 Jahren eine Chemotherapie nach dem Alexanian-Schema (Melphalan und Prednison) indiziert. Als Remission wird hierbei ein Rückgang der Immunglobulinkonzentrationen und eine Reduktion der Knochenmarksplasmazellen um die Hälfte bezeichnet.

Die Remission ist dabei in der Regel mit einer weitgehenden Normalisierung der Laborparameter und einer symptomatischen Verbesserung des Patienten verbunden.

Auf der Suche nach neuen pharmakologischen Ansatzpunkten bei der Behandlung des multiplen Myeloms werden ständig neue Therapieregime in Studien getestet. Daraus abgeleitet haben sich die Therapien mit Thalidomid und Bortezomib.

Thalidomid kann bei bis zu einem Drittel der Patienten die Remission begünstigen. Bortezomib, ein Proteasom-Inhibitor kann bei ansonsten therapierefraktären Erkrankungsfällen die Progression verzögern.

Eine weitere in therapierefraktären Verläufen zunehmend eingesetzte Substanz ist Arsen-Trioxid.

8.2 Knochenmarkstransplantation

Bei jüngeren Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation aus dem Knochenmark vorgenommen werden. Diese ist jedoch an eine myeloablative Hochdosis-Chemotherapie geknüpft, welche ihre eigenen Risiken mit sich bringt und bei Patienten unter 50 Jahren empfohlen werden kann. Die Ergebnisse sind bei jungen Patienten der Chemotherapie überlegen.

Eine alternative Möglichkeit bei Patienten in grenzwertigem Alter ist die allogene Stammzelltransplantation aus einer histokompatiblen Knochenmarkspende, wobei zuvor keine myeloablative Chemotherapie erfolgt. Die Rezidivquote ist hierbei höher, Langzeitremissionen sind jedoch in über 50 % der Fälle beschrieben.

8.3 Weitere therapeutische Aspekte

Zur Verlangsamung und Abschwächung der Osteolysen sollten Myelompatienten frühzeitig Bisphosphonate erhalten. Bewährt hat sich hierbei die monatliche Infusion von Pamidronat oder Zoledronat.

Bei absehbarer Frakturgefahr in einem osteolytischen Herd, können diese durch eine lokale Radiatio oder die prophylaktische operative stabilisierende Versorgung verhindert werden.

Komplikationen der Erkrankung wie die Hyperkalzämie und Hyperurikämie sollten effektiv medikamentös behandelt werden.

Auftretende Infektionen sollten möglichst frühzeitig durch adäquate Maßnahmen (Antibiotikum etc.) behandelt werden. Unter Umständen kann eine Substitution von IgG notwendig werden.

In diesem Zusammenhang sollte bei Diagnosestellung als beste Prophylaxe schwerwiegender Infektionen eine Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und das Grippevirus (Grippe-Schutzimpfung) erfolgen.

Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz kann eine Dialyse erforderlich machen. Schwerwiegende Anämien und Granulopenien müssen unter Umständen mit Erythropoetin bzw. G-CSF behandelt werden.

Siehe auch: MGUS

9 Quellen

  1. Kortüm et al. Multiples Myelom, Onkopedia Leitlinie, Stand September 2013

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