Zongertinib

Zongertinib ist eine niedermolekulare, oral verfügbare Substanz aus der Klasse der Pyrimido[5,4-d]pyrimidine. Über eine Acrylamid-Gruppe bindet der Wirkstoff kovalent an seine Zielstruktur. Die Summenformel lautet C₂₉H₂₉N₉O₂, die Molekülmasse beträgt 535,6 g/mol.^[1]

Strukturformel von Zongertinib

Zongertinib hemmt irreversibel die Kinaseaktivität von HER2. Die Selektivität besteht dabei gegenüber dem Wildtyp-EGFR, der weitgehend ausgespart bleibt, nicht gegenüber dem Wildtyp-HER2: Gehemmt werden HER2-exprimierende Zellen, einschließlich solcher mit Mutationen der Tyrosinkinasedomäne. Aus dieser Selektivität soll ein gegenüber pan-HER-Inhibitoren günstigeres Verträglichkeitsprofil resultieren, insbesondere bezüglich Diarrhö und Exanthem.^[2]

In vitro hemmt Zongertinib die Phosphorylierung von HER2 sowie die nachgeschaltete Signaltransduktion über den MAP-Kinase-Weg und den PI3K/Akt-Signalweg. Daraus resultieren eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen und die Induktion der Apoptose. In vivo zeigte die Substanz Antitumoraktivität in Xenograft-Modellen des NSCLC mit HER2-Tyrosinkinasedomänen-Mutationen.^[1]

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Zongertinib beträgt 76 %. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) liegt im Median bei etwa 2 Stunden. Unter der empfohlenen Dosierung wird der Steady State innerhalb von ca. 2,5 Tagen erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit beeinflusst die Exposition nicht klinisch relevant. Die Plasmaproteinbindung liegt bei über 99 %, das scheinbare orale Verteilungsvolumen bei etwa 118 l.

Der Metabolismus erfolgt überwiegend hepatisch: Auf CYP-vermittelte Oxidation (v.a. CYP3A4 und CYP3A5) entfallen 48 bis 62 %, auf die Glucuronidierung (v.a. UGT1A4) 13 bis 25 % und auf die Glutathion-Konjugation 13 bis 26 % des hepatischen Umsatzes.

Die Elimination erfolgt überwiegend fäkal. Nach oraler Gabe werden etwa 93 % der Dosis über die Faeces (31 % unverändert) und etwa 1,3 % renal (0,2 % unverändert) ausgeschieden. Die effektive Eliminationshalbwertszeit im Steady State beträgt 12 Stunden, die scheinbare orale Clearance 115 ml/min.^[1]

Bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung sowie bei einer eGFR von 60 bis < 90 ml/min wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik beobachtet. Für schwere Leberfunktionsstörung und fortgeschrittene Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.^[1]

Zongertinib ist in den USA zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC zugelassen, deren Tumoren aktivierende Mutationen der HER2-Tyrosinkinasedomäne aufweisen, nachgewiesen durch einen von der FDA autorisierten Test.

Eine vorherige systemische Therapie ist nicht erforderlich, sodass der Wirkstoff auch in der Erstlinie eingesetzt werden kann. Der Mutationsnachweis kann aus Tumorgewebe oder aus Plasma erfolgen. Bei negativem Plasmabefund ist eine Testung von Tumorgewebe erforderlich.^[3]

Zongertinib ist als Filmtablette zu 60 mg zur oralen Anwendung verfügbar. Die therapeutischen Dosen werden durch Einnahme mehrerer Tabletten erreicht.^[1]

Die empfohlene Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht:

• < 90 kg: 120 mg (zwei Tabletten)
• ≥ 90 kg: 180 mg (drei Tabletten)

Die Gabe erfolgt einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Die Tabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt.

Bei unvermeidbarer Komedikation mit starken CYP3A-Induktoren wird die Dosis auf 240 mg (< 90 kg) bzw. 360 mg (≥ 90 kg) erhöht und 7 bis 14 Tage nach Absetzen des Induktors wieder auf die Ausgangsdosis reduziert. Bei Nebenwirkungen erfolgt die Reduktion stufenweise von 180 mg auf 120 mg und 60 mg bzw. von 120 mg auf 60 mg; wird eine Dosis von 60 mg täglich nicht vertragen, ist die Therapie dauerhaft zu beenden. ^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) zählen:

• Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis
• Exanthem, Nagelveränderungen, Pruritus
• Hepatotoxizität
• Fatigue, Kopfschmerz
• Husten
• Muskuloskelettale Schmerzen
• Infektionen der oberen Atemwege

Häufige Laborveränderungen der Grade 3 oder 4 sind Lymphopenie, Anstiege von ALT, AST und γ-GT, Hypokaliämie sowie Neutropenie.^[1]

Klinisch bedeutsam sind drei überwachungspflichtige Toxizitäten:

• Eine Hepatotoxizität einschließlich arzneimittelinduzierter Leberschädigung tritt bei 27 % der Patienten auf.
• Ein Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) wird bei 6 % beobachtet, im Median nach 12 Wochen.
• Eine interstitielle Lungenerkrankung bzw. Pneumonitis tritt bei 2,1 % auf, im Median nach 13 Wochen.

Entsprechend sind Leberwerte vor Therapiebeginn, in den ersten 12 Wochen zweiwöchentlich und anschließend monatlich zu kontrollieren, die LVEF vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen. Bei neu aufgetretener oder zunehmender Dyspnoe, Husten oder Fieber ist eine Pneumonitis abzuklären.^[1] Bei einem Anstieg von ALT oder AST auf ≥ 3-fach ULN in Kombination mit einem Bilirubinanstieg auf ≥ 2-fach ULN sowie bei Grad-4-Hyperbilirubinämie ist Zongertinib dauerhaft abzusetzen.

Starke CYP3A-Induktoren vermindern die Exposition gegenüber Zongertinib deutlich (Carbamazepin: AUC −63 %, C_max −43 %) und damit potenziell die Wirksamkeit. Die Kombination ist daher zu vermeiden oder, falls nicht vermeidbar, die Dosis anzupassen.

Zongertinib selbst hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und erhöht die Exposition gegenüber BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin). Bei BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist die Kombination zu vermeiden.^[1]

Aufgrund tierexperimenteller Befunde und des Wirkmechanismus ist Zongertinib embryotoxisch. Vor Therapiebeginn ist der Schwangerschaftsstatus zu klären. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie sowie 2 Wochen darüber hinaus eine sichere Kontrazeption anwenden. Während dieses Zeitraums darf nicht gestillt werden. Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.^[1]

Zongertinib erhielt am 8. August 2025 in den USA eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC mit aktivierenden HER2-Tyrosinkinasedomänen-Mutationen nach vorheriger systemischer Therapie.^[4] Am 26. Februar 2026 wurde die Zulassung im Rahmen des Commissioner's National Priority Voucher-Pilotprogramms auf nicht vorbehandelte Patienten erweitert und umfasst damit auch die Erstlinienbehandlung.^[3] Weitere Zulassungen bestehen in China (bedingte Zulassung) und Japan.^[5] In der EU ist der Wirkstoff derzeit (2026) nicht zugelassen.