Zasocitinib

Zasocitinib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Small Molecules. Die Summenformel lautet C₂₃H₂₄N₈O₃, die molare Masse beträgt 460,5 g/mol. Das Molekül enthält unter anderem ein Pyrazolopyrimidin-Grundgerüst, ein Pyridon sowie eine Cyclobutylcarboxamidgruppe.^[2]

Zasocitinib bindet allosterisch an die regulatorische Pseudokinasedomäne JH2 von TYK2. Dadurch wird die Aktivität der katalytischen JH1-Domäne gehemmt, ohne dass der Wirkstoff direkt mit Adenosintriphosphat an der konservierten ATP-Bindungstasche konkurriert.

TYK2 gehört zur Familie der Januskinasen und vermittelt die Signaltransduktion mehrerer proinflammatorischer Zytokine, insbesondere:

• Interleukin-12
• Interleukin-23
• Typ-I-Interferone

Die Hemmung von TYK2 vermindert die Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs. Zasocitinib weist in vitro eine hohe Selektivität gegenüber JAK1, JAK2 und JAK3 auf. Bei simulierten klinischen Konzentrationen einer Studiendosis von 30 mg einmal täglich wurde über 24 Stunden eine mehr als 90%ige TYK2-Hemmung ohne relevante Hemmung von JAK1 bis JAK3 berechnet.^[3]

Zasocitinib wird oral verabreicht und wurde für eine einmal tägliche Anwendung entwickelt. Die systemische Exposition ermöglicht in den untersuchten Dosierungen eine über das gesamte Dosierungsintervall anhaltende Hemmung von TYK2.

Vollständige öffentlich zugängliche Daten zu Bioverfügbarkeit, Verteilungsvolumen, Metabolisierung und Ausscheidung liegen noch nicht in dem Umfang vor, der für ein zugelassenes Arzneimittel erforderlich ist.

In einer randomisierten, doppelblinden Phase-IIb-Studie erhielten 259 Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis Zasocitinib in Dosierungen von 2, 5, 15 oder 30 mg einmal täglich beziehungsweise Placebo. Nach 12 Wochen erreichten:

• 18 % unter 2 mg einen PASI 75
• 44 % unter 5 mg einen PASI 75
• 68 % unter 15 mg einen PASI 75
• 67 % unter 30 mg einen PASI 75
• 6 % unter Placebo einen PASI 75

Unter 30 mg erreichten 33 % der Patienten eine vollständige Abheilung nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI 100).^[4]

Weitere klinische Studien untersuchen den Wirkstoff bei immunvermittelten Erkrankungen, unter anderem bei:

• Morbus Crohn
• Colitis ulcerosa

Für keine dieser Indikationen besteht derzeit eine Zulassung.

Zasocitinib liegt als Tablette vor.

Eine zugelassene Dosierung liegt nicht vor. In klinischen Studien zur Plaque-Psoriasis wurden Dosierungen zwischen 2 und 30 mg einmal täglich untersucht. Die Phase-III-Programme verwenden 30 mg einmal täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Das Sicherheitsprofil ist wegen der noch ausstehenden Zulassung nicht abschließend charakterisiert. Zu den häufiger dokumentierten unerwünschten Ereignissen gehörten:

• Atemwegsinfektionen
• Nasopharyngitis
• Akne beziehungsweise akneiforme Dermatitis
• Diarrhö
• COVID-19

In den Phase-IIb-Daten wurden keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse, behandlungsassoziierten Thrombosen oder opportunistischen Infektionen beobachtet. Die bisherige Teilnehmerzahl und Beobachtungsdauer reichen jedoch nicht aus, um seltene oder langfristige Risiken sicher auszuschließen.

Belastbare klinische Empfehlungen zu Arzneimittelinteraktionen liegen noch nicht vor.

Mangels Zulassung sind keine verbindlichen Kontraindikationen definiert. Für die Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor.

Zasocitinib ist derzeit weder in der EU noch in den USA zugelassen. Ein Handelsname wurde bislang nicht bekannt gegeben.

Eine Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss nach § 35a SGB V liegt mangels Zulassung nicht vor.