Transferrin-Rezeptor 1

TfR1 wird durch das TFRC-Gen auf Chromosom 3 an Genlokus 3q29 kodiert.

TfR1 hat eine molekulare Masse von ca. 85 kDa und besteht aus 760 Aminosäuren. Es handelt sich um ein transmembranäres Glykoprotein, das sich aus drei Domänen zusammensetzt:

• einem extrazellulären C-Terminus inkl. Transferrin-Bindungsstelle
• einer Transmembrandomäne
• einem intrazellulären N-Terminus

Der Rezeptor liegt als Homodimer vor, dessen Untereinheiten über Disulfidbrücken verbunden sind.

Die Expression von TfR1 wird durch zwei Eisen-regulierende Proteine – IRP1 und IRP2 – reguliert. Sie binden an sogenannte Iron-responsive elements (IREs), die sich auf der untranslatierten 3'-Region der TfR1-mRNA befinden und stabilisieren die Transkription.

Der Rezeptor wird in geringen Mengen ubiquitär exprimiert. Eine erhöhte Expression kann man bei Zellen mit einer hohen Proliferationsrate und Zellen mit einem erhöhten Eisenbedarf beobachten.

Transferrin bindet Eisen (Fe³⁺) im Blut und transportiert es zur Zelloberfläche, wo es als Ligand mit hoher Affinität an TfR1 bindet. Der Ligand-Rezeptor-Komplex wird durch Clathrin-vermittelte Endozytose aufgenommen. Die Absenkung des pH-Wertes im Endosom führt zu einer Konformationsänderung des Transferrins und seines Rezeptors, wodurch das gebundene Eisen freigesetzt wird. Das Eisen wird anschließend umgewandelt und durch den divalenten Metalltransporter 1 (DMT1) aus dem Endosom gepumpt. Der Rezeptor-Ligand-Komplex wird daraufhin zurück zur Zelloberfläche transportiert und das Transferrin wird freigesetzt.

Die erhöhte Expression von TfR1 spielt eine Rolle bei der Krebsentstehung und wird u.a. durch das Protoonkogen c-MYC reguliert. Der Hypoxie-induzierte Faktor 1 (HIF-1) beeinflusst die Genexpression des Rezeptors unter eisenarmen Bedingungen. Speziell bei Brustkrebs phosphoryliert die Tyrosinkinase Src den Tyrosinrest der intrazellulären Domäne von TfR1, wodurch das Überleben der Brustkrebszellen gefördert wird. Zusätzlich wird die Expression von TfR1 in Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs z.B. durch den Wachstumsfaktor 17β-Östradiol hochreguliert.

Darüber hinaus führen Mutationen im TFRC-Gen zu einem gestörten Eisenstoffwechsel – es wird vermutet, dass sie eine Rolle bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen spielen.

• GeneCards – TFRC Gene - Transferrin Receptor, abgerufen am 12.10.2023
• UniProt – P02786 TFR1_HUMAN, abgerufen am 12.10.2023
• Candelaria et al. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front. Immunol. 12. 2021