Spermin-Synthase
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LoslegenSynonyme: Spermidin-Aminopropyltransferase, SpmSyn, Sperminsynthase
Englisch: spermine synthase, spermidine aminopropyltransferase
Definition
Die Spermin-Synthase, kurz SMS, ist ein Enzym des Polyaminstoffwechsels aus der Familie der Aminopropyltransferasen (EC 2.5.1.22). Sie katalysiert den letzten Schritt der Polyaminbiosynthese, die Bildung von Spermin aus Spermidin.[1]
Genetik
Die humane Spermin-Synthase wird vom SMS-Gen kodiert, das auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms in der Region Xp22.11 liegt.[2] Hemizygote Loss-of-Function-Varianten verursachen das Snyder-Robinson-Syndrom.
Biochemie
Das humane Enzym besteht aus 366 Aminosäuren und hat eine Molekülmasse von etwa 41 kDa. Es liegt als stabiles Homodimer vor.[1] Jedes Monomer gliedert sich in drei Domänen:
- N-terminale Domäne: strukturell der S-Adenosylmethionin-Decarboxylase ähnlich, jedoch ohne deren Enzymaktivität; vermittelt die Dimerisierung
- Zentrale Domäne: vier antiparallele β-Faltblattstränge, die das aktive Zentrum wie ein Deckel abschließen
- C-terminale Domäne: katalytische Domäne mit Methyltransferase-ähnlicher Faltung, strukturell der Spermidin-Synthase verwandt
Die beiden Hälften des Enzyms sind über eine lange Schleife verbunden. Die Spermin-Synthase lässt sich daher als Fusionsprotein aus zwei ursprünglich eigenständigen Proteinfaltungen auffassen. Fehlt die N-terminale Domäne, kann das Enzym nicht dimerisieren und verliert seine Aktivität nahezu vollständig. Die Dimerisierung ist somit Voraussetzung für die Katalyse.
Im aktiven Zentrum spielen die konservierten Reste Asp201 und Asp276 eine Schlüsselrolle. Im Vergleich zur Spermidin-Synthase besitzt die Spermin-Synthase eine größere Substratbindungstasche, die das längere Spermidin aufnehmen kann.[1]
Funktion
Katalysierte Reaktion
Die Spermin-Synthase überträgt eine Aminopropylgruppe von decarboxyliertem S-Adenosylmethionin auf die N10-Aminogruppe des Spermidins. Dabei entstehen Spermin und 5'-Methylthioadenosin (MTA):
Mechanistisch wird die angreifende Aminogruppe des Spermidins durch Asp276 deprotoniert. Asp201 bindet die Aminogruppe des Aminopropyl-Donors.[1]
Polyaminstoffwechsel
Die Biosynthese der Polyamine verläuft in Säugetierzellen in mehreren aufeinanderfolgenden Schritten:
| Enzym | Substrat(e) | Produkt |
|---|---|---|
| Ornithindecarboxylase (ODC) | Ornithin | Putrescin |
| S-Adenosylmethionin-Decarboxylase (AdoMetDC) | S-Adenosylmethionin | dcSAM |
| Spermidin-Synthase | Putrescin + dcSAM | Spermidin + MTA |
| Spermin-Synthase | Spermidin + dcSAM | Spermin + MTA |
Spermin ist für die normale Entwicklung höherer Organismen erforderlich, für das Zellwachstum an sich jedoch nicht essenziell. Zelllinien ohne funktionsfähige Spermin-Synthase wachsen in Kultur normal. In Hefen ist das Gen entbehrlich.[1]
Über den katabolen Weg aus Spermidin/Spermin-N1-Acetyltransferase (SSAT) und Polyaminoxidase bzw. Sperminoxidase kann Spermin wieder zu Spermidin zurückverwandelt werden.
Regulation
Das Reaktionsprodukt MTA hemmt die Spermin-Synthase sehr stark. Die Hemmung ist deutlich ausgeprägter als bei der Spermidin-Synthase. Physiologisch hat dies kaum Bedeutung, weil MTA rasch durch die MTA-Phosphorylase abgebaut wird. Bei Hemmung dieses Enzyms kann MTA jedoch akkumulieren und die Polyaminsynthese beeinträchtigen.[1]
Die Überexpression der Spermin-Synthase im Mausmodell steigert zwar die messbare Enzymaktivität erheblich, erhöht den Sperminspiegel aber kaum. Dies spricht für eine Begrenzung der Sperminsynthese durch die Verfügbarkeit von dcSAM.
Klinische Bedeutung
Snyder-Robinson-Syndrom
Pathogene Varianten im SMS-Gen führen zu einem nahezu vollständigen Verlust der Enzymaktivität. Es resultiert ein erhöhtes Spermidin-Spermin-Verhältnis, das als biochemisches Kennzeichen des Snyder-Robinson-Syndroms gilt. Die X-chromosomal-rezessive Erkrankung äußert sich unter anderem durch Intelligenzminderung, Muskelhypotonie, asthenischen Körperbau, früh einsetzende Osteoporose und Kyphoskoliose.[2] Sie war die erste beschriebene Polyaminopathie.[3]
Im Tiermodell und in Patientenzellen führt der Enzymmangel zu einem vermehrten Spermidinabbau. Dabei entstehen toxische Aldehyde und reaktive Sauerstoffspezies, die Lysosomen und Mitochondrien schädigen und den autophagischen Flux blockieren.[4]
Als experimenteller Therapieansatz wird der ODC-Hemmer Eflornithin (DFMO) untersucht. Er normalisierte das Spermidin-Spermin-Verhältnis in Patientenzellen.[5]
Tiermodelle
Männliche Gy-Mäuse tragen eine X-chromosomale Deletion, die das SMS-Gen einschließt, und bilden kein Spermin. Sie sind lebensfähig, zeigen aber Minderwuchs, Sterilität, Taubheit, neurologische Auffälligkeiten und eine stark verkürzte Lebensdauer.[1]
Neurodegeneration
Im Gegensatz zum vollständigen Funktionsverlust steigert eine nur partielle Reduktion der Spermin-Synthase in Drosophila- und humanen Zellmodellen den autophagischen Flux und verringert die Akkumulation von Tau-Protein. In Proteomanalysen von Gehirnen verstorbener Patienten mit Alzheimer-Krankheit war das Enzym leicht erhöht. Die Spermin-Synthase wird daher als mögliche therapeutische Zielstruktur bei Tauopathien diskutiert.[6]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Wu H, Min J, Zeng H, et al. Crystal structure of human spermine synthase: implications of substrate binding and catalytic mechanism. J Biol Chem. 2008;283(23):16135–46.
- ↑ 2,0 2,1 Schwartz CE, Bupp C, Kutler MJ, Peron A. Snyder-Robinson Syndrome. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., Hrsg. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2013 [aktualisiert 07.08.2025].
- ↑ Cason AL, Ikeguchi Y, Skinner C, et al. X-linked spermine synthase gene (SMS) defect: the first polyamine deficiency syndrome. Eur J Hum Genet. 2003;11:937–44.
- ↑ Li C, Brazill JM, Liu S, et al. Spermine synthase deficiency causes lysosomal dysfunction and oxidative stress in models of Snyder-Robinson syndrome. Nat Commun. 2017;8(1):1257.
- ↑ Stewart TM, Foley JR, Holbert CE, et al. Difluoromethylornithine rebalances aberrant polyamine ratios in Snyder-Robinson syndrome. EMBO Mol Med. 2023;15(11):e17833.
- ↑ Tao X, Liu J, Diaz-Perez Z, et al. Reduction of spermine synthase enhances autophagy to suppress Tau accumulation. Cell Death Dis. 2024;15.