Ringchromosom-8-Syndrom
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LoslegenSynonym: Ringchromosom 8
Englisch: ring chromosome 8 syndrome
Definition
Das Ringchromosom-8-Syndrom ist eine seltene Chromosomenanomalie, bei der ein Ringchromosom aus dem Chromosom 8 gebildet wird.
- ICD-10 Code: Q93.2
- ICD-11 Code: LD7Y
Hintergrund
Ringchromosomen entstehen, wenn beide Arme desselben Chromosoms brechen und sich die offenen Enden zu einem Ring verbinden. Dabei gehen die endständigen Abschnitte des genetischen Materials verloren.
Liegt das Ringchromosom anstelle eines normalen Chromosoms 8 vor (46,XY,r(8) bzw. 46,XX,r(8)), führt der Verlust subtelomerer Sequenzen zu einer partiellen Monosomie. Handelt es sich um ein überzähliges Ringchromosom (47,+r(8)), resultiert eine partielle Trisomie für den im Ring enthaltenen Genabschnitt.[1]
Eine alternative Entstehungshypothese beschreibt die Fusion palindromischer Sequenzen an den Telomeren, was theoretisch ohne Verlust von genetischem Material einherginge.
Klinisch bedeutsam ist darüber hinaus die mitotische Instabilität des Ringchromosoms: Während der Zellteilung kann es zur Verkleinerung, Vergrößerung oder zum Verlust des Rings kommen, was häufig zu einem chromosomalen Mosaik führt.[2]
Abgrenzung
Das Syndrom ist abzugrenzen von:
- der klassischen Trisomie 8 (Warkany-Syndrom 2), die durch ein vollständiges überzähliges Chromosom 8 – zumeist als Mosaik – gekennzeichnet ist
- dem Birk-Barel-Syndrom, das durch heterozygote Mutationen im maternal exprimierten KCNK9-Gen verursacht wird und phänotypisch überlappen kann, wenn das maternale Chromosom 8 den Ring bildet[3]
Epidemiologie
Das Auftreten von Ringchromosomen ist insgesamt selten (ca. 1:50.000 Neugeborene). Theoretisch kann jedes Chromosom betroffen sein. Ringchromosom 8 zählt zu den selteneren Ringchromosomen. Der erste publizierte Fall wurde 1973 von Pfeiffer und Lenard beschrieben.[4]
Genetik
Das betroffene Chromosom 8 ist mit einer Länge von ca. 145 Megabasenpaaren das achtgrößte menschliche Chromosom. Der Phänotyp wird maßgeblich davon bestimmt, welche Regionen von 8p und 8q im Ring enthalten sind bzw. deletiert wurden. Klinisch besonders relevant ist die Region 8q24, die das imprintingregulierte Gen KCNK9 enthält. Ein Verlust des maternalen Allels durch Ringverlust in somatischen Zellen kann zu einer mosaikartigen Form des Birk-Barel-Syndroms führen.[3]
Symptome
Das klinische Bild ist variabel und reicht von einem nahezu normalen Phänotyp bis hin zu schweren Fehlbildungen. Die Ausprägung hängt von folgenden Faktoren ab:[2][3]
- Lage und Ausdehnung der deletierten Chromosomenabschnitte (8p und/oder 8q)
- Ausmaß der mitotischen Instabilität des Rings
- Vorliegen und Anteil eines chromosomalen Mosaiks
Häufig beschriebene Befunde umfassen:[5][1]
- Kleinwuchs und niedriges Geburtsgewicht
- Mikrozephalie
- Intellektuelle Beeinträchtigung (leicht bis schwer)
- Muskelhypotonie
- Gesichtsdysmorphien: Hypertelorismus oder Hypotelorismus, Epikanthi, langes Philtrum, dünne Lippen, Mikrognathie, tief angesetzte Ohren
- Verhaltensauffälligkeiten, z.B. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder autistisches Verhalten
Urogenitale Fehlbildungen, darunter Hypospadie, Hydronephrose und vesikoureteraler Reflux, wurden bei Trägern eines überzähligen Ringchromosoms 8 berichtet.[6] Vereinzelt wurde auch das Auftreten eines Hirschsprung-Megakolons beschrieben.[7]
Die Lebenserwartung ist variabel; bei milden Verlaufsformen und fehlendem Befall lebenswichtiger Organe kann sie normal sein.
Diagnostik
Die Diagnose wird primär durch zytogenetische Untersuchung des peripheren Blutes mittels konventioneller Karyotypisierung gestellt. Da ein Ringchromosom häufig als Mosaik vorliegt, sollte eine ausreichend große Anzahl von Metaphasen ausgewertet werden. Zur genauen Charakterisierung der Bruchpunkte und zur Erfassung von Deletionen oder Duplikationen an den Ringenden werden ergänzend molekularzytogenetische Verfahren eingesetzt:[2]
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit subtelomerischen Sonden zum Nachweis oder Ausschluss von Deletionen
- Array-CGH oder SNP-Array zur genomweiten Erfassung von Kopienzahlveränderungen[3]
Bei Verdacht auf eine uniparentale Disomie ist eine Mikrosatellitenanalyse indiziert.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Demori et al., Supernumerary ring chromosome 8: clinical and molecular cytogenetic characterization in a case report, Am J Med Genet A, 2004
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Le Caignec et al., Inherited ring chromosome 8 without loss of subtelomeric sequences, Ann Genet, 2004
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Kashevarova et al., 46,XY,r(8)/45,XY,-8 Mosaicism as a Possible Mechanism of the Imprinted Birk-Barel Syndrome: A Case Study, Genes (Basel), 2020
- ↑ Pfeiffer und Lenard,. Ringchromosom 8(46, XY, 8 r) bei einem debilen Jungen, Klin Padiatr, 1973
- ↑ Bibas Bonet et al., Ring chromosome 8: microcephaly, mental retardation and minor facial anomalies with adhesive behavioral phenotype, Rev Neurol, 2001
- ↑ Chen et al., Molecular cytogenetic characterization of mosaicism for a small supernumerary marker chromosome derived from chromosome 8, Taiwan J Obstet Gynecol, 2016
- ↑ Vanhaesebrouck et al., Pseudo-Bartter syndrome due to Hirschsprung disease in a neonate with an extra ring chromosome 8, Am J Med Genet A, 2007