Nerinetid

Reperfusionstherapien wie intravenöse Thrombolyse und mechanische Thrombektomie adressieren den Gefäßverschluss, nicht jedoch nachgeschaltete zelluläre Schädigungsmechanismen. Die Glutamat-vermittelte Excitotoxizität ist ein zentraler pathophysiologischer Prozess der ischämischen Hirnschädigung. Frühere neuroprotektive Ansätze zeigten keine klinisch relevante Wirksamkeit oder waren mit relevanten Nebenwirkungen assoziiert. Nerinetide zielt auf eine selektive Beeinflussung pathologischer postsynaptischer Signaltransduktion.

Nerinetid ist ein synthetisches Peptid mit 20 Aminosäuren. Es besteht aus einer Sequenz, die an das postsynaptische Dichteprotein 95 (PSD-95) bindet, gekoppelt an eine Tat-Sequenz aus dem HI-Virus, welche die Zellmembran-Penetration ermöglicht.

Beim ischämischen Schlaganfall kommt es infolge von Hypoxie und Energiemangel zu einer übermäßigen Freisetzung von Glutamat. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren führt über die Bindung von PSD-95 zur Kopplung an die neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS) und zur Bildung neurotoxischer Mengen von Stickstoffmonoxid.

Nerinetid bindet selektiv an PSD-95 und verhindert dadurch die pathologische Signalübertragung zwischen NMDA-Rezeptor und nNOS, ohne die physiologische NMDA-Rezeptor-Funktion wesentlich zu beeinträchtigen. Infolgedessen wird die glutamatinduzierte neuronale Schädigung reduziert.

Nerinetid wird intravenös appliziert. Es zeigt eine rasche Verteilung im Zentralnervensystem und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die Metabolisierung erfolgt proteolytisch.

Die randomisierte, placebokontrollierte ESCAPE-NA1-Studie untersuchte Nerinetid bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall im Rahmen einer endovaskulären Thrombektomie. Primärer Endpunkt war das funktionelle Outcome nach 90 Tagen (mRS).

In der Gesamtpopulation ergab sich kein signifikanter Unterschied gegenüber Placebo. Ein Nutzen fand sich ausschließlich in der Subgruppe ohne intravenöse Thrombolyse. Für die fehlende Wirksamkeit bei thrombolysierten Patienten wird eine Interaktion mit Alteplase angenommen.

• DGN: Nerinetid scheint bei frühzeitigem Einsatz neuroprotektive Effekte zu haben, DGN- Journal Club 2025, abgerufen am 28.01.2026
• Hill et. al., Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial, Lancet, 2020
• X. Zhou, ESCAPE-NA1 Trial Brings Hope of Neuroprotective Drugs for Acute Ischemic Stroke: Highlights of the Phase 3 Clinical Trial on Nerinetide, Neuroscience Bulletin, 2021