Exzitotoxizität

Der Begriff geht auf John Olney zurück, der 1969 erstmals zeigte, dass exzitatorische Aminosäuren in hoher Konzentration neurotoxisch wirken.^[1]

Die Exzitotoxizität wird durch eine pathologisch erhöhte Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt ausgelöst. Ursachen hierfür sind u. a. überschießende präsynaptische Freisetzung, verminderte astrozytäre Wiederaufnahme über den EAAT2-Transporter sowie Zustände wie Ischämie, Hypoxie, Trauma und Entzündung.

Die anhaltende Überaktivierung von NMDA- und AMPA-Rezeptoren führt zu einem massiven Ca²⁺-Einstrom in die postsynaptische Nervenzelle. AMPA-Rezeptoren sind normalerweise nur wenig Ca²⁺-permeabel. Erst bei Verlust oder fehlerhaftem RNA-Editing der GluA2-Untereinheit werden sie hochpermeabel für Calcium – ein Mechanismus, der insbesondere bei ALS eine Rolle spielt.^[2]

Der anhaltend erhöhte intrazelluläre Calciumspiegel aktiviert eine Reihe schädigender Enzyme:

• Phospholipasen – Abbau von Membranphospholipiden
• Endonukleasen – Fragmentierung der DNA
• Proteasen – Zerstörung von Zytoskelettproteinen
• Neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS) – Bildung von Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS)

Parallel kommt es zu einer mitochondrialen Dysfunktion: Die Mitochondrien nehmen zunächst große Mengen Ca²⁺ auf, was zur Freisetzung von Cytochrom c und Aktivierung der Caspase-Kaskade führt.^[2] Je nach Schwere des Insults resultiert der Prozess in Apoptose (bei moderatem, prolongiertem Ca²⁺-Anstieg) oder Nekrose (bei massivem, akutem Ca²⁺-Einstrom).

Kainat-Rezeptoren

Exogene Agonisten wie Kainsäure (aus Rotalgen) oder synthetisches NMDA können denselben Pathomechanismus auslösen. Kainsäure wirkt dabei primär über Kainat-Rezeptoren, die eine eigenständige Untergruppe der ionotropen Glutamatrezeptoren darstellen und sich von AMPA-Rezeptoren unterscheiden.

Mehrere exogene und endogene Faktoren können exzitotoxische Prozesse verstärken:

• Hyperthermie – Erhöhte Körpertemperatur wird mit gesteigerter präsynaptischer Glutamatfreisetzung und verminderter astrozytärer Wiederaufnahme über EAAT2 in Verbindung gebracht. Bei ischämischem Schlaganfall ist Fieber in den ersten 24–48 h mit schlechteren neurologischen Outcomes assoziiert.
• Hypoglykämie – Energiemangel beeinträchtigt die ATP-abhängige Glutamat-Wiederaufnahme
• Azidose – Verändert die Ionenkanalfunktion und fördert oxidativen Stress
• Ischämie – Kombination aus Energiemangel, Glutamatakkumulation und ROS-Produktion

Assoziierte Erkrankungen

Exzitotoxische Mechanismen sind wahrscheinlich an der Pathogenese vieler neurologischer Erkrankungen beteiligt:

• Schlaganfall (ischämisch und hämorrhagisch) – akute Glutamatüberflutung durch Energiemangel
• Epilepsie – repetitive exzitatorische Entladungen mit exzitotoxischer Dauerschädigung
• Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) – EAAT2-Dysfunktion und GluA2-Editing-Defekt als möglicher Kernmechanismus^[2]
• Morbus Alzheimer – chronische NMDA-Überaktivierung durch gestörte Glutamathomöostase wird als pathogenetisch relevant diskutiert
• Morbus Parkinson – mögliche exzitotoxische Beteiligung an der Schädigung dopaminerger Neurone im Striatum
• Multiple Sklerose – entzündungsinduzierte Glutamatfreisetzung durch aktivierte Mikroglia als möglicher Kofaktor
• Schädelhirntrauma und Rückenmarksverletzung – mechanische Freisetzung großer Glutamatmengen
• Alkoholentzugssyndrom – Rebound-Hyperaktivität glutamaterger Systeme nach chronischer GABA-Potenzierung

Therapeutische Ansätze

Das Wissen um die Exzitotoxizität hat zur Entwicklung mehrerer klinisch eingesetzter Pharmaka geführt:

• Memantin – nicht-kompetitiver NMDA-Antagonist; zugelassen zur symptomatischen Therapie der moderaten bis schweren Alzheimer-Demenz^[3]
• Riluzol – hemmt u. a. die präsynaptische Glutamatfreisetzung; zugelassen als krankheitsmodifizierende Therapie bei ALS mit moderatem Überlebensvorteil^[4]
• Ketamin – NMDA-Antagonismus als Bestandteil des analgetischen und anästhetischen Wirkmechanismus