NFAT5-Haploinsuffizienz

NFAT5 ist ein Transkriptionsfaktor, der die Funktion von Immunzellen sowie die zelluläre Anpassung an hyperosmotischen Stress reguliert. Durch eine hemizygote Deletion ist die Konzentration des Proteins verringert.

Der Nuclear Factor of Activated T cells 5 (NFAT5), auch bekannt als Tonicity Enhancer-Binding Protein (TonEBP), ist ein DNA-bindendes Protein, das als Reaktion auf osmotischen Stress aktiviert wird. Es initiiert die Transkription nachgeschalteter Zielgene, darunter Gene, die für den Ablauf des Zellzyklus und entzündliche Prozesse erforderlich sind.

Darüber hinaus reguliert es in Lymphozyten und Makrophagen die Expression verschiedener Zytokine, Wachstumsfaktoren und Oberflächenrezeptoren.

Die NFAT5-Haploinsuffizienz wird in der IUIS-Klassifikation der angeborenen Immundefekte der Gruppe der Erkrankungen mit Immundysregulation und Kolitis zugeordnet. Zum beschriebenen klinischen Bild gehören chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und rezidivierende sinopulmonale Infektionen. Immunologisch können verminderte Gedächtnis-B-Zellen und Plasmablasten bei normalen Gesamtzahlen zirkulierender T- und B-Zellen vorliegen.^[1]

Weiterhin wurde eine erhöhte Anfälligkeit für eine Infektion durch das Epstein-Barr-Virus festgestellt.

Ein klinischer Verdacht besteht insbesondere bei früh einsetzender entzündlicher Darmerkrankung bzw. Autoimmunenteropathie in Kombination mit rezidivierenden sinopulmonalen Infektionen oder einer auffälligen Anfälligkeit gegenüber dem Epstein-Barr-Virus. Verminderte Gedächtnis-B-Zellen und Plasmablasten können den Verdacht stützen.^[1]

Bei Verdacht auf eine NFAT5-Haploinsuffizienz erfolgt die immunologische Abklärung im Rahmen der Diagnostik angeborener Immundefekte. Die S3-Leitlinie empfiehlt als Basisdiagnostik ein Differentialblutbild sowie die Bestimmung von IgM, IgG, IgA und IgE unter Berücksichtigung altersabhängiger Referenzwerte. Eine unauffällige Basisdiagnostik schließt einen angeborenen Immundefekt nicht aus; bei fortbestehendem Verdacht ist eine spezialisierte immunologische Abklärung erforderlich.^[2] Sie umfasst außerdem quantitative Immunglobuline einschließlich IgG-Subklassen, spezifische Impfantikörper sowie eine durchflusszytometrische Bestimmung der T-, B- und NK-Zellen einschließlich der B-Zell-Subpopulationen. Ergänzend können Lymphozytenproliferation und Funktionstests von CD8-T- und NK-Zellen untersucht werden; unauffällige Gesamtlymphozyten- und Immunglobulinwerte schließen die Erkrankung nicht aus.^[3][4]

Die molekulargenetische Diagnose erfolgt durch den Nachweis einer heterozygoten pathogenen bzw. wahrscheinlich pathogenen Variante oder einer Deletion unter Beteiligung von NFAT5. Kopienzahlveränderungen können mittels chromosomalem Microarray, Sequenzvarianten mittels Genpanel-, Exom- oder Genomsequenzierung erfasst werden. Bei seltenen Missensevarianten sind Segregationsanalysen und gegebenenfalls funktionelle Untersuchungen zur NFAT5-Expression oder Lymphozytenfunktion sinnvoll.^[3][5]

Eine etablierte, NFAT5-spezifische kausale Therapie ist nicht verfügbar. Die Behandlung erfolgt phänotyporientiert und sollte interdisziplinär in einem Zentrum für angeborene Immunstörungen durchgeführt werden.^[5]

Infektionen werden erregerspezifisch behandelt; bei ausgeprägter Infektanfälligkeit kann eine gezielte antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein. Eine Immunglobulinsubstitution kommt bei nachgewiesener IgG-Antikörperdefizienz in Betracht.^[4] Entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunenteropathie, Arthritis und weitere Organmanifestationen werden nach dem jeweiligen klinischen Befund fachdisziplinär behandelt, wobei das begleitende Infektionsrisiko bei immunsuppressiver Therapie zu berücksichtigen ist.

Bei schwerer, therapierefraktärer Immundysregulation oder lebensbedrohlichen Komplikationen wie einer EBV-assoziierten hämophagozytischen Lymphohistiozytose kann eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation geprüft werden. Für die NFAT5-Haploinsuffizienz ist dieses Verfahren jedoch nicht etabliert; in einem publizierten Einzelfall kam es nach initialer Viruskontrolle zu Transplantatversagen und erneuter EBV-Replikation.^[5]

Der Verlauf ist variabel und reicht von chronisch-rezidivierenden Atemwegsinfektionen und entzündlicher Enteropathie bis zu schweren EBV-assoziierten Erkrankungen. In einzelnen Fallberichten wurden eine chronisch aktive EBV-Infektion mit Hepatitis und Enterokolitis sowie eine letal verlaufende EBV-assoziierte hämophagozytische Lymphohistiozytose beschrieben.^[5]

Mögliche Komplikationen ergeben sich vor allem aus rezidivierenden oder persistierenden Infektionen, der chronischen intestinalen Entzündung und einer überschießenden Immunaktivierung. Aufgrund der sehr geringen Zahl beschriebener Patienten und der begrenzten Evidenz zur Gen-Krankheits-Beziehung sind Penetranz, natürlicher Langzeitverlauf, Lebenserwartung und dauerhafter Nutzen einer Stammzelltransplantation bislang nicht zuverlässig bestimmbar.^[6]