Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus dient unter anderem dazu, beim Abbau von Proteinen die Aminogruppen der Aminosäuren ohne Bildung des toxischen Ammoniaks aus dem Körper zu schleusen.

Im Harnstoffzyklus entsteht durch Hydrolyse der Aminosäure Arginin Harnstoff, der als ungeladenes wasserlösliches Molekül mit dem Urin ausgeschieden wird. Ein weiteres Reaktionsprodukt ist die nicht proteinogene Aminosäure Ornithin. Von dieser ausgehend kann unter Zuhilfenahme von Bicarbonat und zwei Aminogruppen erneut Arginin im Harnstoffzyklus gebildet werden.

Diese Reaktionen des Harnstoffzyklus laufen in allen Organismen ab, die zur Arginin-Biosynthese befähigt sind. Aber nur ureotelische Organismen, zu denen auch der Mensch gehört, besitzen genügend große Mengen des Enzymes Arginase, um die irreversible Umsetzung von Arginin durchführen zu können.

1. Die erste Aminogruppe, die in den Harnstoffzyklus eintritt, entsteht aus freiem Ammoniak. Dieses entsteht bei der oxidativen Desaminierung von Glutamat in den Mitochondrien.
2. Die Aminogruppe reagiert mit Bicarbonat in einer irreversiblen Reaktion zu Carbamoylphosphat. Hierbei werden zwei ATP-Moleküle benötigt, wobei eine Phosphatgruppe einen Teil des Carbamoylphosphats bildet. Da für diese Reaktion zwei energiereiche Bindungen gespalten werden müssen, bildet die Reaktion die Schrittmacherreaktion des Harnstoffzyklus. Das katalysierende Enzym ist die Carbamoylphosphat-Synthetase I.
3. Im folgenden Schritt wird die Carbamoyl-Gruppe auf Ornithin übertragen. Dabei entstehen Citrullin und Phosphat. Diese Reaktion wird von der Ornithin-Transcarbamylase katalysiert.
4. Citrullin wird über einen Citrullin-Ornithin-Antiporter im Austausch gegen Ornithin aus dem Mitochondrium in das Zytosol exportiert. Alle folgenden Reaktionen finden im Zytosol statt.
5. Im Zytosol liefert Aspartat die zweite Aminogruppe. Diese kondensiert unter ATP-Verbrauch mit der Carbonylgruppe des Citrullins. Katalysiert wird die Reaktion durch die Argininosuccinat-Synthetase. Das Produkt ist Argininosuccinat.
6. Das Argininosuccinat wird durch die Argininosuccinase reversibel in Arginin und Fumarat gespalten.
7. Das entstandene Fumarat kann in einer Nebenreaktion als Malat wieder dem Mitochondrium zugeführt werden und dient als Produkt dem Citratzyklus. Weiterhin kann es auch über Oxalacetat als Zwischenprodukt erneut zu Aspartat transaminiert werden.
8. Das entstandene Arginin wird über die Arginase in Harnstoff und Ornithin gespalten. Harnstoff wird über spezifische Transportsysteme, wie beispielsweise dem Urea Transporter, ins Blut geschleust. Das Ornithin wird über den oben genannten Transporter wieder ins Mitochondrium zurückgeschleust und erneut dem Zyklus zugeführt.

Die Reaktionen eins bis drei finden im Mitochondrium statt, während die Reaktion vier bis acht im Zytosol stattfinden.

Es sind sieben verschiedene Störungen des Harnstoffzyklus bekannt. Jede ist die Folge einer Störung eines beteiligten Enzyms

• Mangel an Carbamoylphosphat-Synthetase (CPS-Mangel)
• Mangel an Ornithin-Transcarbamylase (OTC-Mangel)
• Mangel an Argininosuccinat-Synthetase (Citrullinämie Typ I)
• Defekt des Aspartat-Glutamat-Transporters (Citrullinämie Typ II)
• Mangel an Argininosuccinat-Lyase (Argininbernsteinsäure-Krankheit)
• Mangel an Arginase (Hyperargininämie)
• Mangel an N-Acetyl-Glutamat-Synthetase (NAGS-Mangel)

Alle diese Störungen führen zu einer abnorm hohen Anhäufung von Ammoniak im Blut (Hyperammonämie) sowie im Gewebe. Bei Übertritt durch die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS hat Ammoniak eine neurotoxische Wirkung und bildet eine wesentliche Komponente bei der Entstehung einer hepatischen Enzephalopathie.

Der Dünndarm und die Nieren erfüllen zusammen auch die Reaktionen des Harnstoffzyklus. Dabei übernimmt der Dünndarm die Reaktionen, welche in den hepatischen Mitochondrien ablaufen, und die Niere die Reaktionen, die im Zytosol der Hepatozyten katalysiert werden.^[1]

• Duale Reihe Biochemie, Thieme, 4. Auflage 2016