Glykolyse-Inhibitor

Die Glykolyse ist der zytosolische Abbau von Glukose zu Pyruvat. Sie umfasst zehn enzymatische Schritte und liefert pro Glukosemolekül netto 2 ATP und 2 NADH. Unter anaeroben Bedingungen wird Pyruvat durch die Laktatdehydrogenase (LDH) zu Laktat reduziert.

Zu den regulatorischen Schlüsselenzymen zählen:

• Hexokinase (HK) – Phosphorylierung von Glukose zu Glukose-6-phosphat
• Phosphofructokinase-1 (PFK-1) – geschwindigkeitsbestimmender, „committed" Schritt
• Pyruvatkinase (PK) – Bildung von Pyruvat unter ATP-Gewinn

Viele Tumorzellen weisen einen überproportional gesteigerten glykolytischen Stoffwechsel auf und produzieren auch bei ausreichendem Sauerstoffangebot vermehrt Laktat (aerobe Glykolyse, Warburg-Effekt).^[1] Der hohe Glukoseumsatz dient der raschen ATP-Bereitstellung sowie der Lieferung von Bausteinen für die Biosynthese.

Diese gesteigerte Glukoseaufnahme wird diagnostisch genutzt (¹⁸F-FDG-PET) und macht glykolytische Enzyme zu attraktiven therapeutischen Angriffspunkten, da Tumorzellen tendenziell stärker von der Glykolyse abhängig sind als die meisten normalen Zellen.^[2]

Glykolyse-Inhibitoren drosseln die ATP- und Substratbereitstellung in stark glykolyseabhängigen Zellen. Daraus können Proliferationshemmung und, je nach Ausmaß der Stoffwechselstörung, Apoptose, sowie eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Chemo- und Strahlentherapie resultieren.^[3] Da eine Monotherapie häufig nicht ausreicht, werden Glykolyse-Inhibitoren überwiegend in Kombination mit etablierten Verfahren untersucht. Die angestrebte Selektivität beruht auf der im Vergleich zu vielen Normalgeweben erhöhten Glykolyseabhängigkeit bestimmter Tumorzellen, wenngleich die metabolische Plastizität von Tumorzellen diese Selektivität limitiert.

Glykolyse-Inhibitoren lassen sich nach ihrem Angriffspunkt entlang des Stoffwechselwegs einteilen.

Hemmstoffe wie WZB117, Fasentin, Phloretin oder STF-31 blockieren die GLUT1-vermittelte Glukoseaufnahme und wirken damit oberhalb der eigentlichen Glykolyse.^[3]

• Lonidamin – hemmt v.a. die mitochondrial gebundene HK2
• 3-Bromopyruvat – alkylierende Substanz, hemmt HK2
• Clotrimazol – löst als Nebeneffekt die Hexokinase von den Mitochondrien

2-Deoxy-D-Glukose (2-DG) ist der am intensivsten untersuchte Vertreter und gilt als Prototyp der Glykolyse-Inhibitoren.

2-DG wird wie Glukose über GLUT aufgenommen und durch die HK zu 2-DG-6-phosphat phosphoryliert. Dieses kann nicht weiter verstoffwechselt werden, akkumuliert intrazellulär und blockiert so den weiteren glykolytischen Fluss.

Drosselung der ATP-Bereitstellung (Glykolyse) und der NADPH-Produktion (Pentosephosphatweg); zusätzlich Störung der N-Glykosylierung mit konsekutivem Zellstress.

Die klinische Anwendung als Monotherapeutikum ist durch ungünstige pharmakologische Eigenschaften limitiert; im Vordergrund stehen Kombinationen mit Chemo- oder Strahlentherapie. Forschungsansätze zielen auf verbesserte Bioverfügbarkeit (z.B. 2-DG-Derivate).

2-DG ist die strukturelle Grundlage des Radiotracers ¹⁸F-FDG (FDG-PET).

In Indien bestand eine Notfallzulassung (DCGI, Mai 2021) für 2-DG als ergänzende orale Therapie bei moderatem bis schwerem COVID-19 (historischer Status, keine reguläre Folgezulassung). Eine reguläre onkologische Zulassung existiert nicht.

PFK-158 und 3PO hemmen die PFKFB3, die Fructose-2,6-bisphosphat bildet – einen potenten allosterischen Aktivator der PFK-1.

• Iodacetat – alkyliert das aktive Zentrum (klassisches Laborreagenz, klinisch zu toxisch)
• Koninginsäure (Heptelidsäure) – hemmt die GAPDH irreversibel; bindet kovalent an das aktive Cystein-Residuum des Enzyms
• 3-Bromopyruvat – alkyliert das aktive Cystein-Residuum der GAPDH und blockiert so irreversibel deren katalytische Aktivität (zusätzlich zu HK2-Hemmung, s.o.)

Shikonin und TLN-232 zielen auf die in vielen Tumorzellen überexprimierte Isoform PKM2.

Oxamat, FX11 und Galloflavin hemmen die Umwandlung von Pyruvat zu Laktat und greifen damit in den Warburg-Stoffwechsel ein. Neben der klassisch untersuchten LDH-A-Isoform rücken aktuell auch LDH-B und LDH-C als Zielstrukturen in den Fokus.^[4]

Dichloracetat (DCA) hemmt die Pyruvatdehydrogenase-Kinase (PDK) und aktiviert dadurch die Pyruvatdehydrogenase (PDH). Der Stoffwechsel wird so von der Glykolyse/Laktatbildung hin zur oxidativen Phosphorylierung verschoben (Umkehr des Warburg-Phänotyps). DCA ist kein klassischer Glykolyse-Enzym-Inhibitor, sondern ein metabolischer Modulator, und wurde u.a. bei kongenitaler Laktatazidose untersucht.

Auch physiologisch stark glukoseabhängige Gewebe (Gehirn, Erythrozyten, Herz) können betroffen sein. Bei Patienten mit vorbestehenden Störungen des Glukosestoffwechsels (z.B. Diabetes mellitus, Hypoglykämie-Neigung) ist besondere Vorsicht geboten, da Glykolyse-Inhibitoren die Glukosehomöostase zusätzlich beeinträchtigen können. Für einzelne Substanzen wie 2-DG gelten im Rahmen klinischer Studien zudem Ausschlusskriterien bei schwerer Herzinsuffizienz, eingeschränkter Nierenfunktion oder erhöhter Hypoglykämiegefahr.

Hypoglykämieähnliche Symptome, Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden; im Tiermodell bei kontinuierlicher Gabe kardiale Veränderungen.

Viele Substanzen besitzen ein enges therapeutisches Fenster.

Tumorzellen, insbesondere Krebsstammzellen, können rasch zwischen Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung wechseln und auf alternative Energiequellen (z.B. Glutaminolyse) umschalten, was zu Resistenz führt.^[5]

Aufgrund ihrer metabolischen Wirkungen können Glykolyse-Inhibitoren den Glukosestoffwechsel beeinflussen und in Kombination mit Insulin oder Antidiabetika das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Kombination mit Zytostatika sind additive Toxizitäten möglich. Für die meisten Substanzen liegen aufgrund des frühen Entwicklungsstadiums noch keine systematischen Interaktionsdaten aus klinischen Studien vor.

Bislang ist kein Glykolyse-Inhibitor regulär für die onkologische Therapie zugelassen; die Substanzen befinden sich überwiegend in präklinischer oder früher klinischer Entwicklung (Phase I/II). Aufgrund des Warburg-Effekts bleibt das Konzept jedoch attraktiv, insbesondere in Kombinationstherapien und bei ausgeprägt glykolyseabhängigen Tumoren wie dem Glioblastom.