Warburg-Effekt

Der Warburg-Effekt ist nach dem deutschen Physiologen und Biochemiker Otto Heinrich Warburg benannt. Er beobachtete, dass Krebszellen vermehrt Laktat produzieren und stellte die Hypothese auf, dass Krebs primär durch eine Störung des zellulären Energiestoffwechsels verursacht wird (sogenannte Warburg-Hypothese).

Diese ursprüngliche Warburg-Hypothese gilt in ihrer monokausalen Form als überholt. Heute wird der Warburg-Effekt als ein wichtiger Bestandteil der metabolischen Reprogrammierung von Tumorzellen verstanden, nicht jedoch als alleinige Ursache der Karzinogenese.

Physiologischerweise wird Pyruvat bei ausreichender Sauerstoffversorgung überwiegend in die Mitochondrien eingeschleust und über Pyruvat-Dehydrogenase, Citratzyklus und oxidative Phosphorylierung weiterverstoffwechselt. Bei Sauerstoffmangel wird Pyruvat hingegen vermehrt zu Laktat reduziert, wodurch NAD⁺ für die Glykolyse regeneriert wird (anaerobe Glykolyse).

Viele Tumorzellen zeigen trotz vorhandener oxidativer Phosphorylierung eine gesteigerte Glukoseaufnahme und Laktatproduktion. Dies ist nicht allein als ineffiziente Energiegewinnung zu verstehen. Vielmehr ermöglicht die gesteigerte Glykolyse:

• eine rasche Bereitstellung von ATP
• die Bereitstellung von Zwischenprodukten für Nukleotid-, Aminosäure- und Lipidbiosynthese
• Anpassung an Hypoxie und andere Stressbedingungen der Tumormikroumgebung

Die Regulation ist komplex. Sie erfolgt unter anderem durch die Aktivierung von HIF-1α und MYC, eine gesteigerte Aktivität des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs sowie den Funktionsverlust des Tumorsuppressors p53.

Tumoren sind metabolisch heterogen. Nicht alle Tumorzellen sind gleichermaßen glykolytisch. Viele Tumoren nutzen parallel weiterhin die oxidative Phosphorylierung. Der Warburg-Effekt ist daher kein universelles Merkmal aller Tumoren.

Das vermehrt gebildete Laktat wird u.a. über Monocarboxylat-Transporter wie MCT1 und MCT4 aus der Zelle exportiert. Eine erhöhte Laktatkonzentration kann zur Ansäuerung der Tumormikroumgebung beitragen und biologische Prozesse wie Angiogenese, Invasion und Immunsuppression beeinflussen.

Der erhöhte Glukoseumsatz vieler Tumoren wird diagnostisch in der Positronenemissionstomographie genutzt, insbesondere mit 18F-Fluordesoxyglukose (FDG). Die FDG-PET/CT ist jedoch kein allgemeines Screeningverfahren, sondern wird indikationsabhängig eingesetzt, z.B. bei bestimmten Fragestellungen des Stagings, Restaging oder der Therapiekontrolle.

Ein erhöhter FDG-Uptake ist nicht tumorspezifisch. Auch Entzündungen, Infektionen und reparative Prozesse können eine vermehrte FDG-Aufnahme zeigen.

Der Warburg-Effekt kann zum erhöhten Energie- und Substratbedarf von Tumorgewebe beitragen. Die Tumorkachexie ist jedoch ein multifaktorielles Syndrom und nicht allein durch den Glukoseverbrauch des Tumors erklärbar. Wichtige Faktoren sind u.a. systemische Inflammation, Zytokine, veränderte Neuroendokrinologie, reduzierte Nahrungsaufnahme sowie Störungen des Protein-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsels.

Der Tumorstoffwechsel ist Gegenstand intensiver Forschung. Bislang sind gegen den Warburg-Effekt gerichtete Therapieansätze jedoch überwiegend experimentell und nicht Bestandteil der onkologischen Standardtherapie.

Dichloracetat (DCA) hemmt die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase und kann dadurch die Aktivität der Pyruvat-Dehydrogenase erhöhen. Präklinisch wurde untersucht, ob dadurch Pyruvat vermehrt in die mitochondriale Oxidation eingeschleust und die Laktatbildung reduziert werden kann. Dem steht entgegen, dass DCA bei längerer Anwendung und in höheren Dosierungen toxisch ist.

DCA ist nicht zur Krebstherapie zugelassen. Ein klinischer Nutzen ist bislang nicht ausreichend belegt, zudem bestehen Toxizitätsrisiken.^[1] Der ungeprüfte Einsatz in der Komplementärmedizin ist kritisch zu beurteilen.

Hemmstoffe von Monocarboxylat-Transportern, z.B. MCT1- oder MCT4-Inhibitoren, werden als mögliche antitumorale Strategien untersucht. Ziel ist es, den Laktattransport und damit die metabolische Anpassungsfähigkeit von Tumorzellen zu stören.

Substanzen wie AZD3965 wurden klinisch geprüft. Der therapeutische Stellenwert ist bislang ungeklärt.

• Beloueche-Babari et al., Monocarboxylate transporter 1 blockade with AZD3965 inhibits lipid biosynthesis and increases tumour immune cell infiltration, BJC, 2020
• BG Chemie - Toxikologische Bewertung: Dichloressigsäure, Natriumdichloracetat. Toxikologische Bewertungen, 2006
• Vander Heiden et al., Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements for cell proliferation, Science, 2009
• Goldberg et al., Discovery of Clinical Candidate AZD0095, a Selective Inhibitor of Monocarboxylate Transporter 4 (MCT4) for Oncology, Journal of Medicinal Chemistry, 2022
• Kankotia und Stacpoole, Dichloroacetate and cancer: new home for an orphan drug?, Biochim Biophys Acta, 1846
• onkopedia.com - Dichloracetat, gesichtet am 26.04.2026