Dichloracetat
Synonym: Dichloressigsäure-Anion
Englisch: dichloroacetate
Definition
Dichloracetat, kurz DCA, ist das Anion der Dichloressigsäure bzw. die Sammelbezeichnung für ihre Salze. Dichloracetat hemmt die Pyruvatdehydrogenase-Kinase und kann dadurch indirekt die Pyruvatdehydrogenase aktivieren.
Chemie
Dichloracetat ist das deprotonierte Derivat der Dichloressigsäure, einer chlorierten Essigsäure, bei der zwei Wasserstoffatome der Methylgruppe durch Chlor ersetzt sind. Die Summenformel der Dichloressigsäure lautet C2H2Cl2O2, die des Dichloracetat-Anions C2HCl2O2−. Medizinisch und experimentell wird häufig Natriumdichloracetat verwendet.
Vorkommen
Dichloressigsäure und ihre Salze können als Nebenprodukte bei der Chlorierung organischer Substanzen entstehen. Relevante Expositionsquellen sind unter anderem chloriertes Trinkwasser und bestimmte industrielle Prozesse.[1]
Wirkmechanismus
Dichloracetat hemmt die Pyruvatdehydrogenase-Kinase. Dadurch wird die inhibitorische Phosphorylierung der Pyruvatdehydrogenase vermindert. In der Folge wird Pyruvat vermehrt oxidativ zu Acetyl-CoA umgesetzt und weniger zu Laktat reduziert. Dieser Effekt erklärt das Interesse an Dichloracetat bei Laktatazidosen und in der onkologischen Stoffwechselforschung.
Toxikologie
Dichloressigsäure wird von der IARC als möglicherweise krebserregend für den Menschen eingestuft. Die Einstufung beruht vor allem auf tierexperimentellen Daten, insbesondere zur Hepatokarzinogenität.[1]
Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen unter Dichloracetat sind vor allem periphere Neuropathien, gastrointestinale Beschwerden und Leberwertveränderungen. In einer randomisierten Studie bei Patienten mit MELAS-Syndrom musste die Behandlung wegen toxischer Neuropathien beendet werden.[2]
Klinische Forschung
Laktatazidose
Dichloracetat wurde seit den 1970er-Jahren experimentell zur Behandlung angeborener und erworbener Laktatazidosen untersucht. In Studien konnte eine Senkung der Laktatkonzentration im Plasma und teils eine Verbesserung des Blut-pH-Werts gezeigt werden. Ein gesicherter klinischer Nutzen, insbesondere hinsichtlich neurologischer Endpunkte oder Überleben, wurde jedoch nicht belegt.[3]
Onkologie
Das Interesse an Dichloracetat in der Onkologie beruht auf der Beeinflussung des Tumorstoffwechsels, insbesondere des Warburg-Effekts. Präklinisch kann die Hemmung der Pyruvatdehydrogenase-Kinase die mitochondriale Oxidation fördern, proapoptotische Signalwege beeinflussen und die Expression von HIF-1α reduzieren.[4] Klinische Daten sind bislang (2026) auf kleine Studien beschränkt, unter anderem bei Glioblastomen.[5] Dichloracetat ist daher keine etablierte Tumortherapie.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 International Agency for Research on Cancer. Dichloroacetic acid. In: Trichloroethylene, Tetrachloroethylene, and Some Other Chlorinated Agents. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol 106. Lyon: IARC; 2014.
- ↑ Kaufmann et al. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial. Neurology. 2006;66(3):324-330. doi:10.1212/01.wnl.0000196641.05913.27
- ↑ Stacpoole et al. Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Pediatrics. 2006;117(5):1519-1531. doi:10.1542/peds.2005-1226
- ↑ Bonnet et al. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51. doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020
- ↑ Michelakis et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci Transl Med. 2010;2(31):31ra34. doi:10.1126/scitranslmed.3000677