Glutathion-S-Transferase
Englisch: glutathione S-transferase
Definition
Glutathion-S-Transferasen, kurz GSTs, sind Enzyme, die eine zentrale Rolle in der Phase-II der Biotransformation spielen. Sie katalysieren die Konjugation von reduziertem Glutathion (GSH) an eine Vielzahl von endogenen und exogenen elektrophilen Substraten. Diese Reaktion erhöht die Wasserlöslichkeit der Substrate und erleichtert deren Ausscheidung aus dem Organismus.
Funktion
Die Hauptfunktion der GSTs besteht im zellulären Schutz vor toxischen Substanzen und oxidativem Stress. Sie entgiften eine breite Palette von Xenobiotika, u.a. Arzneimittel, Pestizide und Karzinogene. Darüber hinaus sind sie am Metabolismus endogener Verbindungen beteiligt, wie z.B. bei der Inaktivierung von sekundären Metaboliten des oxidativen Stresses (4-Hydroxynonenal) und der Biosynthese von Leukotrienen und Prostaglandinen.
Die von den GSTs katalysierte Reaktion ist ein nukleophiler Angriff der Thiolgruppe des Glutathions auf das elektrophile Zentrum des Substrats. Das entstehende Glutathion-S-Konjugat ist i.d.R. weniger reaktiv, hydrophiler und kann über den Metabolismus des Mercaptursäurewegs weiterverarbeitet und renal oder biliär eliminiert werden.
Klassifikation
GSTs bilden eine heterogene Superfamilie von Proteinen, die in verschiedene Klassen eingeteilt werden. Die Klassifikation basiert auf Sequenzhomologien, immunologischer Kreuzreaktivität und Substratspezifität. Man unterscheidet hauptsächlich drei Familien:
- Zytosolische GSTs: Die größte und am besten untersuchte Familie; diese Enzyme existieren typischerweise als Dimere. Sie wird beim Menschen in folgende Klassen unterteilt:
- Alpha (GSTA)
- Mu (GSTM)
- Pi (GSTP)
- Theta (GSTT)
- Zeta (GSTZ)
- Omega (GSTO)
- Sigma (GSTS)
- Mitochondriale GSTs: Hierzu zählt die Kappa-Klasse (GSTK), die in der Mitochondrienmatrix lokalisiert ist.
- Mikrosomale GSTs: Diese werden auch als MAPEG (Membrane-Associated Proteins in Eicosanoid and Glutathione metabolism) bezeichnet und umfassen Membranproteine, die u.a. im endoplasmatischen Retikulum und der äußeren Mitochondrienmembran vorkommen.
Klinische Relevanz
Die Expression und Aktivität von GSTs kann interindividuell stark variieren, was u.a. auf genetische Polymorphismen zurückzuführen ist. Diese Variationen haben weitreichende klinische Bedeutung.
Arzneimittelresistenz
Eine Überexpression bestimmter GST-Isoenzyme, v.a. GSTP1, in Tumorzellen ist ein wichtiger Mechanismus der Chemotherapieresistenz. Die Enzyme können Zytostatika wie Cisplatin, Chlorambucil oder Etoposid durch Glutathion-Konjugation inaktivieren, was die Wirksamkeit der Therapie reduziert. GSTs werden daher als Zielstrukturen für die Entwicklung von Chemosensitizern erforscht, welche die Resistenz aufheben sollen.
Krankheitsrisiko
Polymorphismen in GST-Genen, insbesondere Deletionen (Nullallele) in den Genen GSTM1 und GSTT1, führen zu einem vollständigen Funktionsverlust des entsprechenden Enzyms. Träger dieser Nullallele haben eine verminderte Entgiftungskapazität für bestimmte Karzinogene und sind mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Malignome (z.B. Lungenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Mammakarzinom) assoziiert. Weiterhin werden Zusammenhänge zwischen GST-Polymorphismen und dem Risiko für neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson sowie für Asthma bronchiale und Atherosklerose diskutiert.
Quellen
- Glutathione S-Transferase Alpha 4 Promotes Proliferation and Chemoresistance in Colorectal Cancer Cells - Frontiers, abgerufen am 17.09.2025
- The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance - PMC, abgerufen am 17.09.2025
- Glutathione transferases - PubMed, abgerufen am 17.09.2025
- Glutathion-S-Transferase - Lexikon der Biochemie, abgerufen am 17.09.2025
- Glutathion-S-Transferasen - Wikipedia, abgerufen am 17.09.2025
- Glutathion-S-Transferase-Gene – Entgiftung & Genetik - GANZIMMUN Diagnostics AG, abgerufen am 17.09.2025
- Analysis of the glutathione S-transferase (GST) gene family - PMC, abgerufen am 17.09.2025