Febrile Neutropenie

Eine febrile Neutropenie kann sich aus jeder Form der Neutropenie bzw. Agranulozytose heraus entwickeln. Häufige Ursachen sind:

• Myelosuppression im Rahmen einer antineoplastischen Chemotherapie
• zielgerichtete Therapien mit Myelosuppression
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC)
• bispezifische Antikörper
• CAR-T-Zelltherapie
• Knochenmarkinfiltration
• Stammzelltransplantation

• Alter > 65 Jahre
• Serumalbumin < 3,5 g/dl
• eingeschränkte Organfunktionen (Herz, Nieren, Leber)
• Hämoglobinkonzentration < 12 g/dl
• erwartete Neutropeniedauer > 7 Tage
• tiefe Neutropenie (< 100/µl)
• hämatologische Neoplasien
• Mukositis
• zentralvenöser Katheter
• vorherige Kolonisation mit MRGN, MRSA oder VRE
• Sepsis oder hämodynamische Instabilität

Die Mortalität steigt mit Dauer der febrilen Neutropenie:

Das Risiko eines komplizierten Verlaufs wird maßgeblich durch die Dauer und Tiefe der Neutropenie sowie den klinischen Zustand bestimmt. Zur Risikostratifizierung werden validierte Scores wie der MASCC-Score (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) eingesetzt:

Die maximale Punktzahl liegt bei 26. Ein Score ≥ 21 entspricht einem niedrigen Risiko für einen komplizierten Verlauf; die Validierung des Scores ergab für dieses Kollektiv eine Komplikationsrate von ca. 6 % und eine Todesfallrate von 1 %. Bei Punktzahlen < 21 besteht ein höheres Risiko für einen ungünstigen Verlauf. Der MASCC-Score ersetzt jedoch nicht die klinische Beurteilung.^[1] Bei klinisch stabilen Patienten mit soliden Tumoren kann ergänzend der CISNE-Score eingesetzt werden.

Die Diagnostik der febrilen Neutropenie umfasst:

• Differentialblutbild
• Retentionswerte
  • Serumkreatinin
  • Serumharnstoff
• Leberenzyme
• CRP, Prokalzitonin und Laktat
• Blutkulturen: mindestens zwei Blutkulturpaare (peripher und ggf. aus jedem ZVK-Lumen) vor Beginn der Antibiotikagabe

Ggf. können zusätzlich Urinkulturen (nur bei klinischem Verdacht), Stuhlkulturen und eine Liquordiagnostik sinnvoll sein. Bei respiratorischen Symptomen ist eine virale PCR-Diagnostik indiziert. Bei Symptomen einer Infektion der unteren Atemwege oder bei persistierendem Fieber wird ein CT empfohlen; eine routinemäßige Thorax-Röntgenaufnahme ohne klinischen Verdacht ist nicht indiziert.^[2]

Die febrile Neutropenie ist ein onkologischer Notfall und erfordert eine sofortige kalkulierte Antibiotikatherapie, die möglichst innerhalb von 60 Minuten nach Erstkontakt begonnen wird und auch gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam ist. Das Vorgehen richtet sich nach dem Risiko eines komplizierten Verlaufs.^[1]

Patienten mit hohem Risiko (insbesondere bei zu erwartender Neutropeniedauer > 7 Tage, klinischer Instabilität oder fraglicher Compliance) werden meist stationär behandelt. Patienten mit Standardrisiko (zu erwartende Neutropeniedauer ≤ 7 Tage) und niedrigem klinischem Risiko (MASCC-Score ≥ 21) können bei guter Compliance unter definierten Voraussetzungen ambulant versorgt werden. Für die empirische Erstlinientherapie bei Hochrisiko-Patienten kommen intravenös insbesondere Piperacillin/Tazobactam, Cefepim, Meropenem oder Imipenem in Betracht. Ein zusätzlicher Einsatz von Vancomycin oder Teicoplanin ist nicht routinemäßig indiziert, sondern nur bei bekannter Kolonisation mit MRSA, bei Katheterinfektion, Haut-/Weichteilinfektion, Pneumonie oder hämodynamischer Instabilität.

Patienten in Standardrisiko mit niedrigem klinischem Risiko (MASCC-Score ≥ 21) sowie guter Compliance können ambulant behandelt werden, sofern eine stabile klinische Situation und eine zuverlässige Nachsorge gewährleistet sind. Häufig verwendete Regime sind Amoxicillin/Clavulansäure plus Ciprofloxacin oder Moxifloxacin. Bei bestätigter Penicillin-Allergie kann Clindamycin plus Ciprofloxacin eingesetzt werden.

Bei antibiotikarefraktärem Fieber ist nach 96 Stunden eine erneute Diagnostik indiziert, einschließlich thorakaler Bildgebung bei entsprechender Konstellation. Eine empirische antimykotische Therapie, (z.B. Voriconazol oder liposomalem Amphotericin B) kann bei Hochrisiko-Patienten mit persistierendem oder rezidivierendem Fieber trotz adäquater antibakterieller Therapie erwogen werden. Bei Standardrisiko-Patienten wird eine empirische antimykotische Therapie nicht empfohlen.

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) wird zur Verkürzung der Neutropenie-Dauer im Zusammenhang mit aggressiven Chemotherapien eingesetzt. Der primäre, prophylaktische Einsatz richtet sich nach dem FN-Risiko des jeweiligen Chemotherapieregimes. Ein therapeutischer Einsatz ist nur in ausgewählten Hochrisikosituationen indiziert, z.B. bei Sepsis, prolongierter Neutropenie oder Pneumonie.

Bei klinisch stabilem Verlauf kann die empirische antimikrobielle Therapie nach 3–5 Tagen, bei mehr als 48 Stunden Fieberfreiheit, auch bei fortbestehender Neutropenie beendet werden. Voraussetzung sind ein fehlender nachgewiesener Infektionsfokus und ein engmaschiges tägliches klinisches Monitoring.

Entscheidend für die Prognose ist der Allgemeinzustand des Patienten und der rechtzeitige Einsatz der antibiotischen Therapie. Weitere prognostisch relevante Faktoren sind die Schwere und Dauer der Neutropenie, das Vorliegen einer Sepsis, Komorbiditäten sowie Erreger- und Resistenzlage. Das Mortalitätsrisiko von Krebspatienten mit febriler Neutropenie wird – abhängig von den Komorbiditäten – zwischen 2,6 und 21,4 % angegeben.^[3]