Calcitriol-mediierte Hyperkalzämie

Calcitriol wird in der Niere durch Hydroxylierung von 25(OH)-Vitamin D via CYP27B1 gebildet. Die Aktivität dieses Enzyms wird durch Parathormon (PTH), Hypokalzämie und Hypophosphatämie stimuliert. Bei der Calcitriol-mediierten Hyperkalzämie kommt es zu einer PTH-unabhängigen Überproduktion von Calcitriol. Die Mechanismen sind u.a.:

• Ektopische 1α-Hydroxylase-Aktivität: Aktivierte Makrophagen bei granulomatösen Erkrankungen (z.B. Sarkoidode) exprimieren CYP27B1 unreguliert. Die Enzymaktivität unterliegt nicht der physiologischen Rückkopplung durch Calcitriol.
• Maligne Erkrankungen (z.B. Non-Hodgkin-Lymphome)
• verminderter Calcitriol-Abbau: Mutationen im CYP24A1-Gen führen zu einer reduzierten Inaktivierung von 1,25(OH)₂-Vitamin D
• Exogene Zufuhr: Überdosierung von Calcitriol oder Vitamin-D-Analoga

Erhöhte Calcitriolspiegel steigern die Expression von Calciumtransportproteinen im Dünndarm (z.B. TRPV6, Calbindin), was zu einer verstärkten enteralen Calciumresorption führt. Zusätzlich wird die Osteoklastenaktivität indirekt über RANKL erhöht. Das resultierende erhöhte Serumcalcium supprimiert die PTH-Sekretion.

Die Symptomatik entspricht der einer Hyperkalzämie und ist abhängig vom Schweregrad und der Geschwindigkeit des Anstiegs. Sie ähnelt einem nephrogenen Diabetes insipidus.

Typische Manifestationen sind u.a.:

• Polyurie und Polydipsie
• Übelkeit, Erbrechen, Obstipation
• Muskelschwäche
• Verwirrtheit bis Koma
• Nephrolithiasis und Nephrokalzinose bei chronischem Verlauf

Begleitend finden sich häufig Symptome der Grunderkrankung.

Im Vordergrund steht die labordiagnostische Abklärung der Hyperkalzämie. Typische Befunde sind u.a.:

• erhöhtes Gesamt- und/oder ionisiertes Serumcalcium
• supprimiertes oder niedrig-normales Parathormon
• erhöhtes 1,25(OH)₂-Vitamin D
• normales oder leicht erhöhtes 25(OH)-Vitamin D

Von der Calcitriol-mediierten Hyperkalzämie sind andere Pathomechanismen, die den Calciumspiegel erhöhen, abzugrenzen, u.a.:

• PTHrP-vermittelte Hyperkalzämie
• Vitamin-D-Überdosierung
• Osteolysen
• Primärer Hyperparathyreoidismus

Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Hyperkalzämie und der zugrunde liegenden Ursache. Akutmaßnahmen bei ausgeprägter Hyperkalzämie umfassen u.a.:

• Volumensubstitution mit isotoner Kochsalzlösung
• ggf. Gabe von Bisphosphonaten
• kurzfristig Calcitonin

Bei Calcitriol-vermittelter Genese werden Glukokortikoide zur Hemmung der extrarenalen Calcitriolproduktion eingesetzt. In therapierefraktären Fällen kann eine Dialysetherapie notwendig sein.

• Izzedine et al., Immune checkpoint inhibitor-associated hypercalcaemia, Nephrology, dialysis, transplant., 2022
• Donovan et al., Calcitriol-mediated hypercalcemia: causes and course in 101 patients, The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2013