Amanitin

Amanitine sind aus 8 Aminosäuren aufgebaut. Die Gruppe der Amanitine besteht aus α-Amanitin, β-Amanitin, γ-Amanitin und ε-Amanitin. Sie unterscheiden sich strukturell nur in 5 variablen Seitenresten und weisen alle einen nahezu identischen Wirkmechanismus auf. Das bekannteste Amanitin ist das α-Amanitin, welches das Hauptgift des Grünen Knollenblätterpilzes ist.

Toxikodynamik

Amanitine verhindern die Bildung von mRNA in den Zellen durch Blockade der RNA-Polymerase II. Dadurch kommen mehrere Stoffwechselprozesse zum Erliegen, da die benötigten Enzyme nicht mehr gebildet werden. Außerdem werden Strukturproteine bei ihrer Alterung nicht mehr ersetzt, wodurch es zur Apoptose kommt.

Toxizität

Alle Aminatine weisen eine sehr hohe Toxizität auf. Die LD₅₀ (oral, Maus) beträgt:

• α-Amanitin: 0,3 mg/kgKG
• β-Amanitin: 0,5 mg/kgKG
• γ-Amanitin: 0,2 mg/kgKG
• ε-Amanitin: 0,3 mg/kgKG

Symptome

Die Intoxikation mit Amanitin (Amatoxin-Syndrom) zeichnet sich durch einen tückischen, protrahierten Verlauf aus. Etwa 10 Stunden nach Aufnahme des Toxins kommt es zu gastrointestinalen Beschwerden (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen), die leicht mit einer harmlosen Lebensmittelvergiftung verwechselt werden können.

Nach etwa 2–3 Tagen tritt eine scheinbare Besserung ein. Etwa 5 Tage nach der Aufnahme kommt es zum akuten Leberversagen, das mit typischen Symptomen wie Ikterus, Gerinnungsstörungen und hepatischer Enzephalopathie einhergeht und schließlich in ein Leberkoma mündet. Unbehandelt verstirbt der Patient meist nach etwa 10 Tagen.

Therapie

Zur Therapie wird intravenös Silibinin als Antidot verabreicht. Silibinin wirkt, indem es den enterohepatischen Kreislauf von Amanitin unterbindet. Zudem hemmt es die über OATP1B3 (Organo-Anion-Transporter) vermittelte Aufnahme von Amanitin in die Hepatozyten. Die empfohlene Dosierung beträgt 20 mg/kgKG in 24 Stunden, verteilt auf 4 Infusionen (mit je 5 mg/kgKG). Die Gabe wird so lange fortgeführt, bis die Symptome abgeklungen sind bzw. kein Amatoxin mehr nachgewiesen werden kann.^[1][2][3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Der OATP1B3 wird auch durch Penicillin G gehemmt. Die gleichzeitige Gabe von Silibinin und Penicillin G wird jedoch nicht mehr empfohlen, da diese mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Penicillin G soll nur noch verwendet werden, wenn Silibinin nicht verfügbar ist.^[1]

Zudem kann ergänzend Acetylcystein eingesetzt werden.^[4] Dieses besitzt antioxidative und zellprotektive Eigenschaften. Es regeneriert zudem Glutathion, das für den Abbau von Toxinen notwendig ist. Die Anwendung erfolgt als Off-Label-Use. Bisherige Dosierungsempfehlungen orientieren sich an der etablierten Dosis bei Paracetamolintoxikation.^[5][6][2][1]

Sollte die Leber bereits irreversibel geschädigt sein, kann nur eine Lebertransplantation das weitere Überleben sichern. Überbrückend muss eine Leberdialyse erfolgen.

Supportiv wird der Flüssigkeitsverlust ausgeglichen und die Blutglukose überwacht, da es bei Intoxikation mit Amanitin häufig zur Hypoglykämie kommt.

Bei etwa 50 % aller malignen Tumore ist der Transkriptionsfaktor p53 mutiert. Er wird unter Bedingungen exprimiert, in denen eine DNA-Reparatur oder Apoptose notwendig ist. Dabei geht oftmals eine daran angrenzende Genkopie für die größte und katalytisch aktive Untereinheit der RNA-Polymerase II (POLR2) mit verloren. Daher untersucht man derzeit (2025) die Anwendung von α-Amanitin in der Behandlung von p53-negativen Tumoren, da Tumorzellen stärker von der Hemmung der RNA-Polymerase betroffen sind als gesunde Zellen. Die Forschung konzentriert sich dabei vor allem auf Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, aufgrund der hohen Lebertoxizität von freiem α-Amanitin.^[7][8]