Hepatitis-B-Virus

Das Hepatitis-B-Virus, kurz HBV, ist ein DNA-Virus, das zur Virusfamilie der Hepadnaviridae zählt. Nach seinem Entdecker (1970) wird es auch als Dane-Partikel bezeichnet. Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus führt zum Krankheitsbild der Hepatitis B.

Das Hepatitis-B-Virus ist ein kleines, umhülltes DNA-Virus, das als sphärisches Partikel mit einem Durchmesser von 42 bis 45 nm vorliegt. Es besteht aus folgenden Bestandteilen:

• Hülle (Surface): Doppellipidmembran mit eingelagerten HBs-Antigenen (Oberflächenantigenen) – sie sind relevant für den Nachweis einer akuten bzw. chronischen Infektion
• Kern (Core): ikosaederförmiger Kern aus HBc-Antigenen
• viralen DNA: zirkulär, teilweise ein- und teilweise doppelsträngig
• DNA-Polymerase
• HBe-Antigen

Das Virus ist sehr widerstandsfähig und weist eine hohe Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen sowie eine relativ hohe Tenazität gegenüber Desinfektionsmitteln auf.

Das Virusgenom besteht aus einer zirkulären, teilweise doppelsträngigen DNA, die über ein RNA-Intermediat mit Hilfe einer reversen Transkriptase synthetisiert wird.

Das Hepatitis-B-Virus besitzt 4 Gene, die man als S, P, C, und X bezeichnet. Das P-Gen ist das umfangreichste Gen und kodiert für die DNA-Polymerase, die für die Replikation des Virus notwendig ist. Das S-Gen kodiert für das Hüllprotein des Virus, das man in der Labormedizin HBs-Antigen (HBsAg) nennt. Das C-Gen kodiert für das HBe-Antigen (HBeAg) sowie das HBc-Antigen (HBcAg). Es besitzt eine Präcore- und eine Core-Region. Das X-Gen kodiert für das HBx-Antigen (HBxAg). Letzteres spielt möglicherweise eine Rolle in der Karzinogenese.

Es sind 9 verschiedene Genotypen (A–I), zahlreiche Subgenotypen und acht serologisch unterscheidbare HBsAg-Subtypen bekannt. Sie weisen eine charakteristische geografische Verteilung auf. In Europa sind insbesondere die Genotypen A2 und D vorherrschend. Die Genotypen B und C sind eher in Asien, Genotyp E in Westafrika und Genotyp F in Zentralamerika, Südamerika und Alaska anzutreffen.

• HBV-Präcore- oder Core-Promoter-Mutanten (HBe-minus-Mutante): Hier liegt eine Mutation im Bereich des Core-Gens vor, die dazu führt, dass kein HBe-Antigen produziert wird. PräCore-Mutanten treten bei 5 % der Kinder und 30 bis 80 % der Erwachsenen auf.
• Surface-Mutationen ("Fluchtmutanten" bzw."immune/diagnostic escape"-Mutante): Es bestehen Mutationen innerhalb der Antikörperbindungsregion des HBsAg. Dadurch unterwandert das Virus die Immunantwort und es kommt zu einer diagnostischen Lücke: ELISA erkennen nicht das im Blut vorhandene HBsAg. Der HBsAg-Test fällt entsprechend negativ aus. Die passive Immunisierung ist nicht erfolgreich, da die spezifischen Antikörper nicht binden. Eine infektiöse Mutter mit Fluchtmutanten kann trotz der Simultanimpfung perinatal ihre Kinder infizieren. HBsAg-positive Empfänger einer Lebertransplantation sind nicht vor einer Infektion der neuen Leber geschützt.
• Polymerase-Mutationen (YMDD): Einzelne Aminosäureaustausche im sogenannten YMDD-Motiv oder der B-Domäne des Polymerase-Gens führen zu einer Therapieresistenz gegenüber Nukleosidanaloga, z.B. Lamivudin. Diese Mutation tritt bei ca. 15 % der therapierten Patienten nach einem Jahr auf.
• PräS-Deletionsmutationen: Mutationen in der PräS-Region bedingen eine fehlerhafte Synthese der Virushülle (Core). Dadurch wird die Exozytose des Virus aus Hepatozyten gestört. Es kommt zu einer intrazellulären Akkumulation der Virusproteine mit Zellnekrosen. Sie tritt selten im Kindesalter auf.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben etwa 2 Milliarden Menschen weltweit bereits eine Hepatitis-B-Infektion durchgemacht. Etwa 5 bis 10 % der HBV-Infektionen verlaufen chronisch. Die Hepatitis B gehört mit 350 Millionen chronisch Erkrankter (5 bis 7 % der Gesamtbevölkerung) weltweit zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Besonders betroffen von der Hepatitis-B-Infektion sind Entwicklungsländer, mit einer Bevölkerungsdurchseuchung von bis zu 35 % in Ostasien und Afrika.

In den einzelnen Ländern Europas beobachtet man einen sehr unterschiedlichen Durchseuchungsgrad: In Nordwesteuropa (Skandinavien, Großbritannien) sind weniger als 0,1 % der Bevölkerung chronisch infiziert, in Ost- und Südeuropa bis zu 8 % der Bevölkerung.

In Deutschland wurden im Jahr 2000 nach Angaben des Robert-Koch-Instituts ca. 4.600 Fälle einer akuten Hepatitis B gemeldet. Allerdings wird die Zahl der Erkrankten aufgrund der hohen Dunkelziffer auf 15.000 bis 30.000 Infektionen pro Jahr geschätzt. Insgesamt sind in Deutschland fast 650.000 Menschen chronisch an Hepatitis B erkrankt, mehr als ein Drittel davon sind Kinder oder haben die Erkrankung im Kindesalter erworben. Jede dritte Leberentzündung in Deutschland ist durch das Hepatits-B-Virus verursacht.

Aufgrund der Impfung der jüngeren Alterskohorten wird die Durchseuchung voraussichtlich innerhalb der nächsten 10 bis 20 Jahre deutlich zurückgehen.

Insbesondere in der Frühphase ist fast jedes Viruspartikel infektiös, weiterhin befinden sich hohe Viruskonzentrationen in minimalsten Blutspuren (> 1012 Viruspartikel/ml). Selbst ein geringfügiger Kontakt über Haut- oder Schleimhautverletzungen mit kleinsten Mengen an Blut kann dann zu einer Virusübertragung führen. Chronische asymptomatische Patienten oder Infizierte mit nur wenigen unspezifischen Symptomen stellen dabei eine häufige Infektionsquelle dar.

Das Hepatitis-B-Virus findet sich nahezu in allen Körperflüssigkeiten, neben dem Blut ist es zudem in Speichel, Tränenflüssigkeit, Sperma, Vaginalsekret, Menstrualblut und Kolostrum enthalten, wenngleich in wesentlich geringeren Konzentrationen.

Die Übertragung geschieht heutzutage in den entwickelten Industriestaaten in den meisten Fällen durch ungeschützte Sexualkontakte oder bei Drogengebrauch durch verunreinigtes Drogenbesteck.

Mögliche Ansteckungswege sind:

6.1. Sexuelle Übertragung

Hepatitis B wird häufig über Geschlechtsverkehr übertragen. Die sexuelle Übertragung führt vermutlich zu einem hohen Anteil an Neuinfektionen. Entsprechend wird ein Großteil der akuten Hepatitis-B-Fälle in der Gruppe der jungen Erwachsenen beobachtet. Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern sind stärker gefährdet, sich mit dem Hepatitis-B-Virus zu infizieren. Von Bedeutung für die HBV-Morbidität sind aus Hochprävalenz-Ländern einreisende Personen, ebenso wie Urlaubsreisende, die HBV durch sexuelle Kontakte im Ausland erworben haben.

6.2. Parenterale Übertragung

6.2.1. i.v.-Drogenabusus

Eine wichtiger Übertragungsweg ist der i.v.-Drogenabusus. Die Infektion ist auf den Spritzen- und Kanülentausch, bzw. deren Mehrfachnutzung sowie die gemeinsame Nutzung ohne ausreichende Desinfektion/Sterilisation zurückzuführen.

Auch durch Tausch der Applikationsröhrchen beim Kokain-Konsum kann es durch Verletzungen an der Nasenschleimhaut zu Infektionen kommen.

Häufig liegen bei Personen dieser Gruppe gleichzeitig weitere Infektionen (z.B. Hepatitis C, HIV/AIDS, sexuell übertragbare Krankheiten, Tuberkulose) vor.

6.2.2. Blut oder Blutprodukte

Die Übertragung durch kontaminiertes Blut oder Blutprodukte ist in Europa selten. Das Übertragungsrisiko mit HBV war zwar bis Mitte der 1970er Jahre hoch (Posttransfusionshepatitis), nahm jedoch durch das zunehmend verbesserte Screening der Blutspender auf HBsAg stark ab. Die zusätzliche Testung der Spender auf Anti-HBc wurde in Deutschland 2006 eingeführt, wodurch die Sicherheit weiter erhöht wurde. Die meisten Blutspendeeinrichtungen führen darüber hinaus zur möglichst frühen Erkennung frisch infizierter Spender zusätzlich eine Testung auf HBV-DNA durch.

Das Restrisiko einer HBV-Infektion durch Blut- oder Blutprodukte liegt bei weniger als 1:500.000. Nach Einführung der Anti-HBc-Testung wurde über 3 HBV-Übertragungen durch Blutspenden bis 2010 berichtet. Plasmaderivate (z.B. Faktor XIII, IX oder PPSB) sind als virussicher zu betrachten.^[1]

6.2.3. Medizinisches Personal

Die Hepatitis B ist trotz der verfügbaren Schutzimpfung eine berufsbedingt vorkommende Infektionskrankheit im Gesundheitswesen. Im Jahr 2013 wurden der Gesetzlichen Unfallversicherung (DGUV) insgesamt 55 Verdachtsmeldungen über Hepatitis B angezeigt, wovon 24 als Berufskrankheit anerkannt wurden.

6.3. Perinatale Übertragung

Mit Hepatitis B infizierte Schwangere stecken ihr Kind mit hoher Wahrscheinlichkeit bei der Geburt an. Bei Frauen mit hoher Viruslast steigt das Übertragungsrisiko auf über 90 % an. Neugeborene HBsAg-positiver Mütter sollen daher unmittelbar nach der Geburt (innerhalb von 12 Stunden) sowohl passiv als auch aktiv gegen Hepatitis B geimpft werden. Dadurch können 95 % der Infektionen verhindert werden.

6.4. Andere Übertragungswege

6.4.1. Hautverletzende Eingriffe

Alle Eingriffe, die zu Verletzungen der Haut führen, können (wenn sie unter schlechten hygienischen Bedingungen durchgeführt werden) zu einer Hepatitis-B-Infektion führen. Hierzu zählen u.a.: Blutzuckermessungen, Ohrdurchstechen, Maniküre, Akupunktur, Tätowierung, Piercing und Rasur bei Barbieren.

6.4.2. Innerhalb der Familie

Das Risiko einer intrafamiliären Übertragung steigt bei schlechter Hygiene und beengten Verhältnissen an. Da das Hepatitis-B-Virus sehr stabil ist und in vielen Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden kann, ist eine Übertragung von Hepatitis B durch gemeinsames Benutzen von Hygieneartikeln wie Zahnbürsten, Rasierklingen, Rasierapparaten, Nagelscheren und –feilen möglich.

Risikogruppen für die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus sind:

• Medizinisches Personal
• Empfänger von Blut (-produkten)
• Dialysepatienten
• i.v.-Drogenabhängige
• Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern
• Personen mit engem Kontakt zu HBs-Ag-Trägern
• Migranten aus Herkunftsländern mit dysfunktionalem Gesundheitssystem
• Kinder HBs-Ag-positiver Mütter:
  • 96 % der Kinder von HBs-Ag-positiven Mütter werden ebenfalls HBs-Ag-positiv.
  • 90 % dieser Erkrankungen verlaufen chronisch mit schlechter Prognose.

Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus führt zum Krankheitsbild der Hepatitis B. Die Inkubationszeit beträgt 45 bis 180 Tage. Sie ist abhängig von der übertragenen Virusmenge und dem Immunstatus des Betroffenen.

Bei etwa einem Drittel der betroffenen Erwachsenen führt die HBV-Infektion zum klinischen Bild einer akuten ikterischen Hepatitis. Bei einem weiteren Drittel der Infizierten sind anikterisch verlaufende Erkrankungen zu erwarten. Ein weiteres Drittel der Infektionen verläuft asymptomatisch und ist somit nur serologisch nachzuweisen. Etwa 0,5 bis 1 % aller Infektionen nehmen einen fulminanten Verlauf mit Entwicklung eines akuten Leberversagens.

siehe Hauptartikel: Hepatitis B

8.1. Akute Hepatitis B

Die Erkrankung beginnt meist mit einer Prodromalphase mit unspezifischen Symptomen, wie z.B. Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und Druckgefühl im rechten Oberbauch.

Drei bis 10 Tage später beginnt bei einem Teil der Erkrankten die ikterische Phase. Dabei kommt es zu Dunkelfärbung des Urins, Entfärben des Stuhls, und Juckreiz sowie zum Auftreten eines Ikterus. Dieser erreicht seinen Höhepunkt nach 1 bis 2 Wochen und blasst dann innerhalb von 2 bis 4 Wochen wieder ab. Bei Kindern kann darüber hinaus eine papulöse Akrodermatitis auftreten (Gianotti-Crosti-Syndrom).

Nach der klinischen Phase tritt schließlich die Rekonvaleszenzphase ein, die ca. 1 bis 4 Monate dauern kann. In dieser Zeit normalisieren sich alle Symptome und Laborparameter. Eine leichte Schwäche, Ermüdbarkeit und/oder Kraftminderung kann noch über einen längeren Zeitraum vorhanden sein.

Über 90 % der akuten Hepatitis-B-Erkrankungen beim Erwachsenen heilen vollständig aus und führen zu einer lebenslangen Immunität.

8.2. Chronische Hepatitis B

Von einer chronischen Infektion spricht man, wenn die akute Hepatitis nicht innerhalb von 6 Monaten ausheilt. Die Parameter HBs-Ag, HBe-Ag und HBV-DNA sind somit somit länger als 6 Monate nachweisbar, ohne dass spezifische Antikörper, wie Anti-HBs und Anti-HBe, entstehen.

Die chronische Hepatitis B kann ganz ohne Beschwerden und Symptome verlaufen. Viele Patienten berichten über uncharakteristische Symptome wie Müdigkeit und mangelnde körperliche Belastbarkeit.

Infolge einer chronischen Hepatitis B kann eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom (HCC) entstehen. Zwischen der Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Auftreten einer dieser Spätfolgen vergehen durchschnittlich 15 Jahre. Das Risiko der Zirrhose und des Karzinoms wird durch Alkoholabusus und eine zusätzlich vorliegende Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus exponentiell gesteigert.

Es wird auch ein Zusammenhang mit der Entstehung von Pankreaskarzinomen diskutiert.^[2]

Eine gezielte Prophylaxe der Hepatitis B ist durch eine Impfung möglich.

In Deutschland stehen monovalente Hepatitis-B-Impfstoffe, bivalente Kombinationsimpfstoffe (gegen Hepatitis A und B) sowie hexavalente Kombinationsimpfstoffe mit Hepatitis-B-Komponente für Kinder zur Verfügung.

In Abhängigkeit vom verwendeten Impfstoff und Impfschema besteht eine vollständige Grundimmunisierung aus 3 bzw. 4 Impfstoffdosen. Zur Kontrolle des Impferfolgs steht ein Anti-HBs-Test zur Verfügung. Als erfolgreiche Grundimmunisierung gilt das Erreichen eines Anti-HBs-Wertes von ≥ 100 IE/L 4 bis 8 Wochen nach der letzten Impfstoffdosis.

Als kurzfristige Expositionsprophylaxe kann durch Anwendung eines Hepatitis-B-Hyperimmunglobulins eine passive Immunisierung erfolgen.

9.1. Aktive Immunisierung

Die aktive Immunisierung gegen Hepatitis B erfolgt mit einem rekombinant hergestellten Spaltimpfstoff.

9.1.1. Grundimmunisierung

Die Grundimmunisierung erfolgt zusammen mit Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Haemophilus influenzae Typ b, Poliomyelitis und Pneumokokken im Alter von 2, 4 und 11 Lebensmonaten. Frühgeborene erhalten eine zusätzliche Dosis im Alter von 3 Monaten. Der Mindestabstand zur vorangegangenen Dosis sollte 6 Monate betragen. Bei unvollständiger oder fehlender Grundimmunisierung sollte die Impfung bis zum 18. Lebensjahr nachgeholt werden.

9.1.2. Indikationsimpfung

Darüber hinaus empfiehlt die STIKO die Impfung gegen Hepatitis B im Erwachsenenalter für besonders gefährdete Personengruppen (Indikationsimpfung):

• Für Personen, bei denen ein schwerer Verlauf einer Hepatitis-B-Erkrankung zu erwarten ist (z.B. HIV-Positive, Hepatitis-C-Positive, Dialysepatienten) oder mit erhöhtem nichtberuflichem Expositionsrisiko (z.B. Kontakt zu HBsAg-Trägern in Familie/Wohngemeinschaft, Sexualverhalten mit hohem Infektionsrisiko, i.v.-Drogenkonsum, Strafgefangene, ggf. Patient psychiatrischer Einrichtungen).
• Berufsimpfung bei Personen mit erhöhtem beruflichen Expositionsrisiko (z.B. Personal in medizinischen Einrichtungen, Sanitäts- und Rettungsdienst, Polizisten, Personal von Gefängnissen, Asylbewerberheime, Einrichtungen für Menschen mit Behinderungen)
• Reiseimpfung nach individueller Gefährdungsbeurteilung

9.1.3. Anmerkungen

Eine routinemäßige serologische Testung zum Ausschluss einer vorbestehenden HBV-Infektion vor Impfung gegen Hepatitis B ist nicht notwendig. Im Falle einer Indikationsimpfung werden 4-8 Wochen nach der 3. Impfstoffdosis serologische Kontrollen (Anti-HBs quantitativ) zur Bestimmung des Impfschutzes empfohlen. Eine erfolgreiche Impfung ist gekennzeichnet durch Anti-HBs von über 100 IE/l.

9.1.4. Besondere Gruppen

9.1.4.1. Schwangerschaft

Entsprechend den Mutterschaftsrichtlinien ist bei allen Schwangeren nach der 32. Schwangerschaftswoche, möglichst nahe am Geburtstermin, das Serum auf HBsAg zu untersuchen. Bei positivem Ergebnis wird beim Neugeborenen innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt mit der Grundimmunisierung begonnen. Dabei wird eine Simultanimpfung (aktive und passive Immunisierung) an unterschiedlichen Extremitäten verabreicht. Anschließend wird der monovalente Impfstoff im Alter von 1, 2 und 12 Monaten oder im Alter von 1 und 6 Monaten verabreicht. Beim 0-1-2-12-Monate-Schema können die letzten beiden Dosen mit einem hexavalenten Impfstoff verabreicht werden. Nach Abschluss der Grundimmunisierung sollte eine serologische Titerkontrolle beim Säugling erfolgen.

9.1.4.2. Low-/Non-Responder

Bei "Low-Respondern" bzw. "Non-Respondern" wird folgendes empfohlen:^[3]

• Low-Responder (Anti-HBs 10–99 IE/l): Gabe einer sofortigen weiteren Impfstoffdosis mit Anti-HBs-Kontrolle nach weiteren 4–8 Wochen. Falls der Anti-HBs-Spiegel dann weiterhin < 100 IE/l ist, sollten bis zu 2 weitere Impfstoffdosen verabreicht werden, jeweils mit anschließender Anti-HBs-Kontrolle nach 4–8 Wochen. Falls der Anti-HBs-Spiegel nach insgesamt 6 Impfstoffdosen weiterhin bei < 100 IE/l liegt, ist das weitere Vorgehen umstritten. Bei einer akuten Exposition ist für diese Personen eine passive Immunisierung notwendig.
• Non-Responder (Anti-HBs < 10 IE/L): zum Ausschluss einer bestehenden chronischen HBV-Infektion sollten HBsAg und Anti-HBc bestimmt werden. Falls beide Parameter negativ sind, wird ein weiteres Vorgehen wie bei Low-Respondern empfohlen.

9.2. Kostenübernahme

Die Kosten der Hepatitis-B-Impfung werden für Säuglinge und Kinder bis 18 Jahre von der gesetzlichen Krankenversicherung übernommen. Die Kostenübernahme wird für Erwachsene aus Risikogruppen ebenfalls von der GKV übernommen. Für medizinisches Personal geht die Impfung zu Lasten des Arbeitgebers, da der Rechtsgrundsatz gültig ist, dass Immunprophylaxen zur Verhütung von Arbeitsunfällen und Berufserkrankungen dienen.

10.1. Indikation

Im Fall einer Exposition gegenüber dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist eine schnelle Postexpositionsprophylaxe erforderlich. Sie ist indiziert bei:

• Verletzungen mit möglicherweise HBV-haltigen Gegenständen (z.B. Nadelstich) oder Blutkontakt mit Schleimhaut oder vorgeschädigter Haut. Jedes Ereignis dieser Art (z.B. im Gesundheitsdienst bei der Tätigkeit an Patienten) sollte durch die Beschäftigten (Exponierte) als Arbeitsunfall gemeldet werden.
• Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter. Die Immunisierung des Neugeborenen wird unmittelbar postpartal, d.h. innerhalb von 12 Stunden, begonnen (HB-Impfstoff und HB-Immunglobulin). Bei Neugeborenen inklusive Frühgeborenen von Müttern mit unbekanntem HBsAg-Status wird ebenfalls unmittelbar nach der Geburt die Grundimmunisierung mit HB-Impfstoff begonnen.

10.2. Vorgehen

Der HBsAg-Status des Indexfalls (Patient) und der HBV-Impfstatus der Exponierten sollten ermittelt werden. Die weiteren Maßnahmen hängen vom HBsAg-Status des Indexfalls ab:

^*Non-Responder: dauerhaft Anti-HBs < 10 IE/l

• Laborlexikon.de, abgerufen am 19.03.2021
• Epidemiologisches Bulletin 2020 Empfehlungen der Ständigen Impfkommission beim Robert Koch-Institut, abgerufen am 19.03.2021
• Robert Koch Institut: Hepatitis B, abgerufen am 19.03.2021