Metamizol

Metamizol hat die Summenformel C₁₃H₁₆N₃NaO₄S und eine molare Masse von 311,36 g/mol.

Der Wirkmechanismus von Metamizol ist aktuell (2024) nicht vollständig aufgeklärt. Als gesichert angesehen werden eine Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) im zentralen Nervensystem und in der Peripherie und damit eine verminderte Synthese von Prostaglandinen. Nicht geklärt ist jedoch, inwieweit die aktiven Metaboliten die einzelnen COX-Isoformen COX-1 und COX-2 kompetitiv oder allosterisch hemmen.

Daneben werden zentrale Effekte an Neuronen des Thalamus und Hypothalamus postuliert. Dadurch sollen Effekte auf die Schmerzverarbeitung und Thermoregulation vermittelt werden.

Als einziges Nichtopioid-Analgetikum wirkt Metamizol spasmolytisch, vermutlich durch Agonismus an Cannabinoid-Rezeptoren (z.B. am CB₁-Rezeptor) und reduzierter intrazellulärer Kalziumfreisetzung durch Hemmung der Phospholipase C in glatten Muskelzellen.

Eine Studie der Universität Münster aus dem Jahr 2008 ergab, dass Metamizol unter anderem am NMDA-Rezeptor ansetzt, an dem auch Opiate einen Teil ihrer Wirkung entfalten. Daraus ergibt sich ein positiver Effekt auf die Wirkungssteigerung der Kombination von Metamizol mit Morphin. Die Resistenzentwicklung und der damit erhöhte Morphin-Bedarf könnte ggf. in der Langzeittherapie reduziert werden.

Eine weitere Studie aus dem Jahr 2015 weist Metamizol eine hemmende Wirkung auf TRPA1-Kanalproteine zu, die über eine Beteiligung am Kalziumeinstrom in Zellen des nozizeptiven Systems bei der Schmerzweiterleitung mitwirken.^[1]

Metamizol ist ein Prodrug, das in der Leber zum pharmakologisch wirksamen Hauptmetaboliten 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) hydrolysiert wird. Der Wirkungseintritt nach oraler Gabe setzt innerhalb einer Stunde ein und hält für etwa 6 Stunden an. Die Bioverfügbarkeit von 4-MMA liegt nach oraler Gabe bei etwa 90 %. Die Plasmahalbwertzeit kann 1,8 bis 4,6 Stunden betragen. Die Ausscheidung erfolgt in erster Linie renal - bei akutem Nierenversagen oder schwerer Niereninsuffizienz ist deshalb eine Dosisanpassung notwendig.

Metamizol wirkt analgetisch, antipyretisch und spasmolytisch. Einsatzgebiete sind daher unter anderem:

• stärkere Schmerzen (z.B. perioperative Akutschmerztherapie^[2], Koliken, Traumata, Tumorschmerz)
• hohes Fieber, das mit Paracetamol und NSAR nicht gesenkt werden kann

Auf Intensivstationen und im Rettungsdienst wird Metamizol häufig als Standard-Schmerzmedikation eingesetzt. Metamizol ist für Kinder ab dem 3. Lebensmonat zugelassen.

Metamizol kann peroral in Form von Tabletten und Tropfen oder als Lösung intravenös, intramuskulär oder in Form von Suppositorien rektal verabreicht werden.

Die Einzeldosierung für Erwachsene liegt gewichtsadaptiert bei 500-1.000 mg bzw. 20-40 Tropfen. Die Tageshöchstdosis liegt aktuell (2019) bei 4 g/d peroral und 5 g/d i.v..

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Metamizol kann wie alle Pyrazolone selten einen toxischen Effekt auf das Knochenmark ausüben. Daraus kann eine Leukopenie oder Agranulozytose resultieren. Patienten, deren Knochenmarkfunktion eingeschränkt ist oder die eine hämatologische Erkrankung haben, sind durch schwerwiegende Komplikationen bedroht. Entgegen bisherigen Annahmen kann sich eine Agranulozytose bereits in den ersten sieben bis vierzehn Tagen der Behandlung ausprägen.^[3]

Agranulozytose

Metamizol ist ein Hapten. Der Wirkstoff bindet an Plasmaproteine der neutrophilen Granulozyten und modifiziert sie zu Vollantigenen. Das Immunsystem bildet daraufhin Antikörper, die zur Ausbildung von Immunkomplexen führen.^[4] Durch Adsorption der Immunkomplexe an Granulozyten kommt es zur Komplementaktivierung, die eine Apoptose bzw. Zytolyse der Granulozyten induziert. Daraus resultiert eine Agranulozytose. Bei Symptomen einer Agranulozytose (Fieber, Schüttelfrost, Angina, Schleimhautläsionen im Mund, in der Nase und im Rachen sowie im Genital- oder Analbereich) oder beginnender Leukopenie sollte Metamizol daher sofort abgesetzt werden. Das Symptom Fieber wird durch Metamizol verschleiert.^[3][5]

Häufigkeit der Agranulozytose

Die Angaben zum Agranulozytoserisiko von Metamizol schwanken. Dabei werden Zahlen von 1 zu 1,1 Millionen Anwendungswochen^[6] bis hin zu 1 auf 1.439 Verordnungen^[7] genannt. Der Konsens geht dahin, dass es sich bei der Agranulozytose um eine sehr seltene Nebenwirkung handelt, die mit einer Häufigkeit von etwa 1:10.000 Behandlungen auftritt.

Weitere Nebenwirkungen

Selten kann es, vor allem unter zügiger intravenöser Gabe, zu bedrohlichen Abfällen des Blutdruckes bis hin zum Schock kommen. Eine intravenöse Gabe sollte deswegen immer in Form einer Kurzinfusion (> 100 ml) beim liegenden Patienten erfolgen. Sehr selten kann es zu Hautreaktionen im Sinne eines Arzneimittelexanthems, Stevens-Johnson-Syndroms oder Lyell-Syndroms kommen. Bei vorliegender Hypovolämie ist eine Nephrotoxizität zu befürchten.

Weitaus weniger beachtet ist das Risiko der Lebertoxizität. Dabei können Patienten typischerweise mit dem Bild einer cholestatischen Störung auffallen, die häufig bei medikamentös-toxischen Schäden zu sehen ist.

Bei Asthmatikern kann Metamizol einen Asthmaanfall auslösen.

Im Gegensatz zu anderen Schmerzmitteln wie z.B. Diclofenac oder Ibuprofen werden gastrointestinale Nebenwirkungen wie das Auftreten eines gastroduodenalen Ulkuskrankheit sehr selten beobachtet.

Aufgrund der Möglichkeit dieser schweren Nebenwirkungen ist Metamizol in vielen Ländern nicht zugelassen. In Deutschland wird Metamizol vor allem bei kolikbedingtem Schmerz eingesetzt. Als gängige Vorsichtsmaßnahmen gelten:

• keine langfristige Metamizolgabe (> 1 Woche)
• Vorsicht bei vorbestehenden Knochenmarksschädigungen

Es bestehen Hinweise auf eine moderate Induktion von CYP2B6 und CYP3A4 durch Metamizol. Zudem besteht möglicherweise eine schwache Induktion von CYP2C9 und CYP2C19 sowie eine schwache Hemmung von CYP1A2.^[8] Ob aufgrund dieser Interaktionen andere Therapien einer Anpassung bedürfen, ist nicht vollständig geklärt (2022). Bei Nichtansprechen einer Medikation unter Metamizolgabe kann eine Überprüfung der Wechselwirkungen sinnvoll sein.

Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika kann die Symptome einer durch Metamizol induzierten Agranulozytose verschleiern.

Methotrexat erhöht bei gleichzeitiger Anwendung das Agranulozytoserisiko um den Faktor 4,5 und bei ab 80-Jährigen sogar um das 8,1-fache.^[9]

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• anamnestisch bekannte Agranulozytose durch Pyrazolone oder Pyrazolidine (z.B. Phenazon, Phenylbutazon)
• eingeschränkte Knochenmarksfunktion oder Blutbildungsstörungen
• Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
• hepatische Porphyrie
• parenterale Verabreichung bei Hypotonie
• Schwangerschaft

Metamizol kann Laboruntersuchungen stören, die auf der Trinder-Reaktion basieren (Präanalytik). Die Entnahme von Blutproben sollte vor der Gabe von Metamizol erfolgen.

Metamizol ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz verschreibungspflichtig. Der Wirkstoff ist in Deutschland nur als Monopräparat zugelassen und darf nicht Teil von Kombinationspräparaten sein.

In Europa variiert der Zulassungsstatus von Metamizol stark: In Österreich, Belgien, Bulgarien, Kroatien, Tschechische Republik, Ungarn, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Niederlande, Polen, Portugal, Rumänien, Slowakei, Slowenien und Spanien sind metamizolhaltige Arzneimittel zugelassen.^[10] Aufgrund des Agranulozytoserisikos ist die Anwendung des Schmerzmittels in Dänemark, Finnland, Frankreich, Großbritannien, Irland, Schweden und Norwegen verboten, während es in anderen Ländern (z.B. Polen, Türkei) rezeptfrei erhältlich ist.^[11]

Der PRAC der EMA hat auf Antrag der finnischen Arzneimittelagentur am 13.06.2024 eine erneute Überprüfung metamizolhaltiger Arzneimittel eingeleitet, nachdem Bedenken aufgekommen waren, dass die bestehenden Maßnahmen zur Minimierung des bekannten Risikos einer Agranulozytose möglicherweise nicht wirksam genug sind. Im Ergebnis dieser Überprüfung kam der PRAC zu dem Schluss, dass der Nutzen von metamizolhaltigen Arzneimitteln weiterhin die Risiken überwiegt. Die bestehenden Warnhinweise in der Produktinformation müssen aktualisiert werden, um das Bewusstsein für diese schwerwiegende Nebenwirkung bei Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe schärfen und ihre frühzeitige Erkennung und Diagnose erleichtern.^[3][10][12]

Mit 263,9 Millionen DDD zulasten der GKV war Metamizol im Jahr 2021 das am zweithäufigsten verordnete Schmerzmittel nach Ibuprofen. Dies entsprach einem Anstieg von +2,1 % gegenüber dem Vorjahr.^[13]