TL1A
Synonyme: TNF-like ligand 1A, vascular endothelial growth inhibitor (VEGI), TNFSF15
Definition
TL1A ist ein Zytokin aus der TNF/TNFR-Superfamilie und einziger Ligand des Death-Rezeptor 3 (DR3). Durch seine Bindung stimuliert es die Aktivität von T-Zellen und kann eine breite Immunreaktion auslösen.
Genetik
TL1A wird beim Menschen durch das Gen TNFSF15 codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 9 am Genlokus q32 und besteht aus 4 Exons.
Biochemie
TL1A ähnelt strukturell anderen Mitgliedern der TNF-Familie. Es besteht aus 251 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von 28 kDa. Es ist ein Transmembranprotein, kann aber durch Metalloproteinasen gespalten und als lösliches Protein freigesetzt werden. In Lösung bildet es ein Homotrimer.
Funktion
TL1A wird besonders von Endothelzellen, Synovialfibroblasten und Immunzellen wie Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert. Die Expression wird dabei hauptsächlich über den NF-κB-Signalweg angestoßen.
Der TL1A-Rezeptor DR3 wird vor allem von T-Zellen gebildet, wodurch diese aktiviert werden und eine durch den TRADD-Signalweg vermittelte Immunreaktion auslösen können. Sie führt meist zur Produktion und Freisetzung von zahlreichen weiteren Zytokinen, worauf eine Entzündung des Gewebes ausgelöst wird.[1] Die Bindung von TL1A an DR3 triggert auch die Apoptose und Nekrose von Zellen.
Regulation
Unter physiologischen Umständen wird TL1A fast nie exprimiert. Seine Produktion kann durch inflammatorische Zytokine wie IL-1 und TNF angeregt werden. Auch typische bakterielle Zellbestandteile, wie Lipopolysaccharide, können durch Bindung an Toll-like Rezeptoren die Expression heraufregulieren. Sie ist aber sehr stark reguliert. Bereits nach einem Tag sind die TL1A-Proteinlevel wieder auf ihrem Ursprungsniveau.[2]
Klinik
TL1A ist bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Psoriasis, primärer biliärer Zirrhose, systemischem Lupus erythematodes und ankylosierender Spondylitis überexprimiert und spielt daher eine wichtige Rolle in deren Pathogenese.
Pharmakologie
Tulisokibart, ein monoklonaler Antikörper gegen TL1A, wird derzeit (2025) für die Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erforscht. Erste klinische Phase-2-Studien zeigten positive Ergebnisse bei der Behandlung der Erkrankungen.[3]
Quellen
- ↑ Meylan F, Richard AC, Siegel RM. TL1A and DR3, a TNF-family ligand-receptor pair that promotes lymphocyte costimulation, mucosal hyperplasia and autoimmune inflammation. Immunological reviews. 2011;244(1):10.1111/j.1600-065X.2011.01068.x. doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01068.x.
- ↑ Hsu, H. & Viney, J. L. The tale of TL1A in inflammation. Mucosal Immunology 4, 368, doi:10.1038/mi.2011.20 (2011).
- ↑ Sands et al. ARTEMIS-UC Study Group. Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1119-1129. doi: 10.1056/NEJMoa2314076. PMID: 39321363.