Toll-like-Rezeptor

Abkürzung: TLR
Synonyme: Signaltransduktionsvermittelnder PRR, Toll-artiger Rezeptor
Englisch: toll-like receptor

Definition

Toll-like-Rezeptoren, kurz TLRs, sind eine Klasse von Pattern-Recognition-Rezeptoren (PRR). Sie erkennen Pathogene über PAMPs und spielen damit bei der angeborenen Immunität eine zentrale Rolle.

Klassifizierung

Ursprünglich wurde der Toll receptor in Drosophila melanogaster entdeckt. Das Säuger-Homolog wurde als Toll-like-Rezeptor (heute TLR-4) bezeichnet. Mittlerweile sind bei Säugern 13 teilweise homologe TLRs bekannt, 10 humane (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). Sechs der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während vier nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

Struktur

Extrazelluläre TLRs sind Typ-I-Transmembranproteine der Plasmamembran. Intrazelluläre Rezeptoren sind in die Membran der Endosomen integriert. Strukturell sind sie aber gleichartig aufgebaut. Sie besitzen eine zytosolische Domäne, die Ähnlichkeiten zum Interleukin-1-Rezeptor (IL-1R) aufweist und daher als Toll/IL-1R-Domäne (TIR) bezeichnet wird. Der extrazelluläre Teil ist durch Leucin-reiche Sequenzen (Leucine-rich Repeats) charakterisiert, über die PAMPs erkannt und gebunden werden.

Funktion

Durch ihre Struktur erkennen die TLRs so genannte PAMPs, die auf pathogenen Erregern zu finden sind. PAMPs sind stark konservierte, pathogenspezifische Muster, die in Säugern nicht vorkommen. Extrazelluläre TLRs binden vor allem Proteine, Lipide und Kohlenhydrate (z.B. Lipopolysaccharide oder Flagellin), die auf der Oberfläche der Mikroorganismen vorkommen. Intrazelluläre Rezeptoren erkennen dagegen vornehmlich fremde Nukleinsäuren, die über die phagozytotische Aufnahme von Pathogenen in das Lumen der Endosomen gelangen.

Verschiedene TLRs und PAMPs, an die sie binden:

Toll-like-Rezeptor	PAMP
TLR-1	Lipoproteine, Glykolipide, Hefepilze, Protozoen
TLR-2	Lipoproteine, Lipopeptide
TLR-3	virale RNA
TLR-4	Lipopolysaccharid
TLR-5	Flagellin
TLR-6	bakterielle Peptidoglykane
TLR-7	kurze Einzel-, sowie Doppelstrang-RNA
TLR-8	kurze Einzel-, sowie Doppelstrang-RNA
TLR-9	unmethylierte CpG-DNA
TLR-11	Escherichia coli, Profilin-like-Protein

Die Bindung von TLRs stimulieren eine Dimerisierung der Rezeptoren, wodurch Signalkaskaden gestartet werden. Unter anderem wird die TNFα-Produktion über Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB angeregt. Proinflammatorische Cytokine und Interferone werden ausgeschüttet.

Vorkommen

TLRs werden in Zellen des blutbildenden Systems wie beispielsweise auf Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen exprimiert. Zusätzlich kommen sie z.B. auf Epithelzellen und Fibroblasten vor.