Toll-like-Rezeptor 4

Der Toll-like-Rezeptor 4 wird durch das TLR4-Gen kodiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 9 am Genlokus 9q33.1.

TLR-4 ist ein Transmembranprotein, dessen Konformation einem Fragezeichen ähnelt. Wie andere TLRs besitzt er drei Domänen:

• eine extrazelluläre, N-terminale, hufeisenförmige LRR-Domäne, die mehrere sich wiederholende Leucin-reiche Strukturmotive (leucine rich repeats, LRR) enthält und der Bindung von Zielproteinen dient
• eine Transmembrandomäne
• eine intrazelluläre, C-terminale Toll/Interleukin-Rezeptor-Domäne (TIR-Domäne), die der Signaltransduktion dient

TLR-4 ist konstitutiv mit dem Hilfsprotein MD-2 assoziiert, das in die Konkavseite der LRR-Domäne bindet. Es dient dem Transport von TLR-4 zur Zelloberfläche und der Bindung von LPS. Zudem kann der Rezeptor mit der membrangebundenen Form von CD14 assoziieren. Dabei handelt es sich um ein GPI-verankertes Protein auf Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen, das ebenfalls LPS bindet und dort auch als eigenständiger phagozytischer Rezeptor fungieren kann. CD14 kann zudem in löslicher Form im Plasma vorkommen.

Der Komplex aus TLR-4/MD-2 und CD14 wird auch als Lipopolysacharid-Rezeptor bezeichnet.

Die Hauptfunktion von TLR-4 ist die Erkennung von bakteriellen Lipopolysacchariden, wodurch die Freisetzung von Entzündungsmediatoren ausgelöst wird. Dazu bindet der TLR-4 nicht direkt an LPS. Dieses muss zunächst mit dem Plasmaprotein LPS-binding protein (LBP) einen LPS:LBP-Komplex bilden. Der Komplex wird anschließend von CD14 gebunden, das LPS übernimmt und auf das TLR-4-gebundene MD-2 überträgt. Hier lagern sich die Lipidketten in hydrophobe Taschen des MD-2-Moleküls ein, wobei eine Lipidkette des LPS an der Oberfläche von MD-2 zugänglich bleibt. Die überzählige Lipidkette kann an die Konvexseite eines anderen TLR-4-Moleküls binden, was zur ligandenabhängigen Dimerisierung zweier Toll-like-Rezeptoren führt. Die Bindung von LPS an das andere TLR-4-Molekül des Dimers stabilisiert die Assoziation der beiden Rezeptoren.

Die Dimerisierung bringt die zytoplasmaseitigen TIR-Domänen in räumliche Nähe, was die Bindung von Adaptormolekülen und damit die Signaltransduktion auslöst. Für diese gibt es einen MYD88/MAL-abhängigen und einen TRIF/TRAM-vermittelten Signalweg. Beide Signalwege unterscheiden sich in der Transduktionskaskade und den freigesetzten Mediatoren:

• Der MYD88-abhängige Signalweg aktiviert über einige Zwischenschritte die Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1, was meist zur Freisetzung von Zytokinen (z.B. TNFα, IL-1β und IL-6), in Abhängigkeit von der betroffenen Zelle oder anderen Effekten (z.B. Freisetzung antimikrobieller Peptide bei enteralen Paneth-Zellen) führt.
• Der TRIF/TRAM-abhängige Signalweg aktiviert über mehrere Zwischenschritte Transkriptionsfaktoren der IRF-Familie, was ein Freisetzung von Typ-I-Interferonen und Chemokinen triggert.

Die Aktivierung von TLR-4 durch Lipopolysaccharide mit nachfolgender massiver Mediatorfreisetzung ist ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus bei der gramnegativen Sepsis.

• Murphy und Weber. Janeway Immunologie. 9. Auflage. Springer Verlag. S. 113ff. 2018