TRADD

TRADD wird beim Menschen durch das gleichnamige Gen TRADD codiert. Es befindet sich auf Chromosom 16 an Genlokus q22.1. Es besteht aus sechs Exons.

TRADD ist ein monomeres Protein mit einem Molekulargewicht von 34 kDA. Es besteht aus 312 Aminosäuren. TRADD besitzt eine Death-Domäne. Dies ist ein spezifisches Bindungsmotiv, das in vielen Entzündungs- oder Apoptose-vermittelnden Proteinen vorkommt. Es ermöglicht Protein-Protein-Interaktionen. Über die C-terminale Region interagiert TRADD mit den Faktoren FADD oder RIP1. Die Bindung an TRAF2 geschieht über den N-Terminus.^[1]

Das Adapterprotein TRADD wird oft als Signalplattform charakterisiert, welche die Bildung von zwei unterschiedlichen Komplexen an der zytoplasmatischen Seite des TNF-Rezeptors ermöglicht. Der erste Komplex (Komplex-I) leitet eine Entzündungsreaktion oder die Zellproliferation ein, während der zweite Komplex (Komplex-II) die Apoptose vermittelt.

Obwohl der TNF-Rezeptor zu den Death-Rezeptoren gehört, führt seine Aktivierung durch seinen Liganden TNF-α in normalen Zellen fast ausschließlich zur Bildung des Komplex-I, also zum Überleben der Zelle. Erst durch Störungen in der Zelle kann sich der apoptotische Komplex-II bilden.

Entzündung und Zellproliferation

Der TNF-α bindet an den trimeren TNF-Rezeptor und löst dadurch eine Konformationsänderung aus. Dadurch kann TRADD als Adapter binden und ermöglicht die Anlagerung der Faktoren TRAF2, IAP und RIP1. Dies ermöglicht die transkriptionelle Aktivierung von NFκB. Diese Faktoren führen außerdem zur Unterdrückung des apototischen Komplex-II.

Apoptose

An TRADD kann sich auch ein weiteres Adapterprotein anlagern: Das Protein FADD besitzt neben seiner Death-Domäne auch eine Death-Effektor-Domäne, die es ihm ermöglicht die Initiatorcaspasen zu rekrutieren. Diese spalten nun die Effektorcaspasen, wodurch die Zelle kontrolliert abgebaut werden kann. Die Apoptose wird in normalen Zellen durch die TNF-α Signalachse nicht ausgelöst. Sobald jedoch Störungen im Metabolismus oder im Zellzyklus auftreten, kann sich der apoptotische Komplex-II bilden. Daher kann TNF-α bei Krebszellen zum Zelltod führen.^[2]