Death-Rezeptor
Synonym: Todesrezeptor
Englisch: death receptor
1. Definition
Die Death-Rezeptoren sind eine Gruppe von Transmembranrezeptoren, die nach Ligandenbindung den programmierten Zelltod vermitteln. Trotz der Bezeichnung können sie neben der Apoptose auch zahlreiche weitere Prozesse in der Zelle vermitteln.
2. Vorkommen
3. Struktur
Die Death-Rezeptoren bestehen aus drei Domänen:
- extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne
- Transmembrandomäne
- intrazelluläre Death-Domäne
Die extrazelluläre Domäne enthält einige cysteinreiche Wiederholung, welche die Ligandenbindung ermöglichen. Die aktivierte, ca. 80 Aminosäuren lange, intrazelluäre Death-Domäne kann durch Adapterproteine gebunden werden, die wiederum Initiatorcaspasen rekrutieren können.
4. Funktion
4.1. Apoptose
Death-Rezeptoren können den extrinsischen Weg der Apoptose vermitteln. Von den sechs bekannten Death-Rezeptoren sind besonders der Fas-Rezeptor, Trail-R1 und Trail-R2 an der Induktion des programmierten Zelltods beteiligt. Die Charakterisierung als Todes-Rezeptor resultiert aus der Forschungsgeschichte, in der die apoptotischen Funktionen zuerst bekannt waren. Es können durch die Death-Rezeptoren aber auch Proliferation, Entzündungen, Zelldifferenzierung und Chemokinproduktion reguliert werden.[1][2]
4.1.1. Ligandenbindung
Die Liganden der Death-Rezeptoren (auch als Death-Liganden bezeichnet) gehören zur Proteinfamilie des Tumor-Nekrose-Faktors. Diese sind Membranbestandteile einer weiteren Zelle, im Falle des Fas-Rezeptors einer T-Zelle. Es konnten aber auch Aktivierungen über lösliche Zytokine identifiziert werden.
4.1.2. Aktivierung
Die Ligandenbindung induziert eine Konformationsänderung im Rezeptor, wodurch entsprechende Adapterproteine auf der zytosolischen Seite an die Death-Domäne binden können. Diese Adapter (beispielsweise FADD oder TRADD), verbinden den Death-Rezeptoren mit den Initiatorcaspasen 8 und 10. Dieser Komplex aus Rezeptor, Adapterproteinen und Procaspasen wird als death inducing signal complex (DISC) bezeichnet. Die Bildung des Komplexes aktiviert die Procaspasen, die durch ihre Aktivität als Proteasen die Effektorcaspasasen 3, 6 und 7 spalten und dadurch aktivieren. Diese spalten wiederum essentielle Proteine der Zelle, wodurch diese kontrolliert abgebaut wird.[3]
4.2. Nicht-zytotoxische Signalwege
Death-Rezeptoren können auch antiapoptotische-Signale vermitteln. Hier kommt es durch andere intrazelluläre Adapterproteine nicht zu einer Rekrutierung der Caspasen, sondern zu einer Aktivierung der MAPK- und NFκB-vermittelten Survival-Signalwege. Der Rezeptor TNF-R1 löst hauptsächlich Entzündungsreaktionen aus. Durch eine spezifische Signalkaskade führt die Aktivierung durch TNF-α zur Produktion von inflammatorischen und antiapoptotischen Proteinen, wie cFLIP, cIAP-1, cIAP-2, TRAF1 und TRAF2. Auch der Fas-Rezeptor führt in vielen Zelltypen nach der Aktivierung nicht zum Zelltod, sondern induziert Proliferation und Zellmigration.[3]
5. Quellen
- ↑ Alberts, B., Wilson, J. H. & Hunt, T. Molecular biology of the cell. 5th edn, (Garland Science, 2008). Seite 1120-1123.
- ↑ Walczak H. Death Receptor–Ligand Systems in Cancer, Cell Death, and Inflammation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2013;5(5):a008698. doi:10.1101/cshperspect.a008698.
- ↑ 3,0 3,1 Guicciardi ME, Gores GJ. Life and death by death receptors. The FASEB Journal. 2009;23(6):1625-1637. doi:10.1096/fj.08-111005.