Caspase 8
Synonyme: CASP8, Caspase-8, Apoptosis-Related Cysteine Peptidase, FADD-Like ICE, Casp-8, CASP-8, MCH5
Englisch: caspase 8
Definition
Die Caspase 8 ist eine Protease und Initiatorcaspase, die eine wichtige Rolle in der Apoptose spielt. Nach ihrer Aktivierung spaltet sie mehrere Effektorcaspasen und startet so den kontrollierten Abbau der Zelle.
Genetik
Die Caspase 8 wird durch das Gen CASP8 kodiert. Es befindet sich auf Chromosom 2 am Genlokus 2q33.1 und besteht aus 14 Exons. Durch alternatives Spleißen entstehen mehrere Isoformen mit unterschiedlicher regulatorischer Funktion.
Biochemie
Struktur
Caspase 8 wird als inaktive Procaspase 8 synthetisiert. Diese besteht aus:
- zwei N-terminalen Death-Effektor-Domänen (DED)
- einer großen katalytischen Untereinheit (p20)
- einer kleinen katalytischen Untereinheit (p10)
Aktivierung
Die Aktivierung der Procaspase 8 erfolgt überwiegend über Death-Rezeptoren (z.B. Fas-Rezeptor, TNF-Rezeptor 1, TRAIL-Rezeptoren). Nach Ligandenbindung bildet sich der Death-Inducing Signaling Complex (DISC), bestehend aus:
Die Rekrutierung erfolgt über homotypische DED–DED-Interaktionen. Die räumliche Nähe der Procaspase-8-Moleküle im DISC ermöglicht ihre Dimerisierung und autokatalytische Aktivierung. Die enzymatisch aktive Form liegt als Heterotetramer vor.
Funktion
Die aktive Caspase 8 vermittelt die Apoptose über zwei Hauptmechanismen:.[1]
- Typ-I-Zellen: direkte Aktivierung von Effektorcaspasen (z.B. Caspase 3, 6, 7)
- Typ-II-Zellen: Spaltung von BID zu tBID, Aktivierung der mitochondrialen Apoptose über Cytochrom-c-Freisetzung
Neben ihrer Rolle in der Apoptose unterdrückt Caspase 8 die Nekroptose, indem sie die Kinaseaktivität von RIPK1 hemmt. Darüber hinaus ist sie an der Regulation von Immunzellaktivierung, Differenzierung und Entzündungsprozessen beteiligt.
Klinische Bedeutung
In vielen Tumoren ist Caspase 8 herunterreguliert oder funktionell gehemmt.
Quelle
- ↑ McIlwain et al., Caspase Functions in Cell Death and Disease, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2013