STAT6
Englisch: signal transducer and activator of transcription 6
Definition
STAT6, kurz für Signal Transducer and Activator of Transcription 6, ist ein Transkriptionsfaktor der STAT-Proteinfamilie. Er wird primär durch Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) aktiviert und ist der zentrale Mediator der Th2-Immunantwort.
Struktur
STAT6 ist ein Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 102 kDa. Es besitzt den für STAT-Proteine typischen Domänenaufbau:
| Domäne | Funktion |
|---|---|
| N-terminale Domäne | Protein-Protein-Interaktionen, Kooperativität der DNA-Bindung |
| Coiled-coil-Domäne | Interaktion mit Regulatorproteinen |
| DNA-Bindedomäne | Sequenzspezifische Bindung an GAS-Elemente |
| Linkerdomäne | Strukturelle Verbindung zwischen DNA-Bindedomäne und SH2-Domäne |
| SH2-Domäne | Rezeptorbindung und Phosphotyrosin-Erkennung |
| Transaktivierungsdomäne | Enthält Tyrosin641 als Hauptphosphorylierungsstelle |
Im Vergleich zu anderen STAT-Proteinen besitzt STAT6 eine besonders lange Transaktivierungsdomäne, die für seine starke transkriptionelle Aktivität verantwortlich ist.
Aktivierung
STAT6 wird über den JAK-STAT-Signalweg aktiviert. IL-4 und IL-13 binden an ihre jeweiligen Rezeptorkomplexe, woraufhin die assoziierten JAK-Kinasen aktiv werden. IL-4 signalisiert über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα1), IL-13 ausschließlich über den Typ-II-Rezeptor. Beide Wege aktivieren JAK1 und TYK2 bzw. JAK1 und JAK2, die STAT6 an Tyrosin641 phosphorylieren.[1]
Das phosphorylierte STAT6 bildet Homodimere, transloziert in den Zellkern und bindet dort an spezifische GAS-Elemente (γ-Activated Sequence) in den Promotorregionen seiner Zielgene.
STAT6 ist der einzige STAT-Faktor, der selektiv durch IL-4 und IL-13 aktiviert wird.
Zielgene und biologische Funktionen
STAT6 reguliert ein breites Spektrum an Zielgenen, die verschiedene Aspekte der Th2-Immunantwort steuern. Zu den wichtigsten zählen:
- Th2-Differenzierung: GATA3, IL-4, IL-5, IL-13
- IgE-Klassenwechsel: Induktion der IgE-Produktion in B-Lymphozyten
- Mukusproduktion: MUC5AC, MUC5B (Becherzellen der Atemwege)
- Gewebehomöostase: Arginase-1, Chitinase-ähnliche Proteine (M2-Makrophagen-Polarisierung)
- Hautbarriere: Suppression von Filaggrin, Loricrin und Involucrin[2]
Durch diese Zielgene fördert STAT6 die humorale Immunabwehr gegen Parasiten, treibt aber bei Dysregulation allergische Erkrankungen an.
Klinische Bedeutung
Allergische Erkrankungen
Eine chronische oder überschießende STAT6-Aktivierung spielt bei verschiedenen atopischen Erkrankungen eine Rolle. Die wichtigsten sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst:[3]
| Erkrankung | STAT6-vermittelter Mechanismus |
|---|---|
| Atopische Dermatitis | Suppression der Hautbarriere, Th2-Polarisierung, Pruritus |
| Asthma bronchiale | Bronchiale Hyperreagibilität, Mukusproduktion, Eosinophilie |
| Allergische Rhinitis | Schleimhautentzündung, IgE-vermittelte Sensibilisierung |
| Eosinophile Ösophagitis | Th2-getriebene Schleimhautentzündung des Ösophagus |
| Nahrungsmittelallergie | IgE-Klassenwechsel, Mastzellaktivierung |
Der monoklonale Antikörper Dupilumab blockiert die IL-4Rα-Untereinheit und inhibiert damit die STAT6-Aktivierung durch sowohl IL-4 als auch IL-13. Er ist für mehrere dieser Erkrankungen zugelassen.[1]
Onkologie
STAT6-Mutationen und -Überexpressionen wurden in verschiedenen lymphatischen Neoplasien nachgewiesen. Gain-of-function-Mutationen finden sich gehäuft beim Hodgkin-Lymphom, beim primär mediastinalen B-Zell-Lymphom und beim primären ZNS-Lymphom. In der Pathologie wird die immunhistochemische STAT6-Expression zudem als Surrogatmarker für den solitären fibrösen Tumor (SFT) eingesetzt, obwohl STAT6 dort nicht direkt tumorigenetisch wirkt.[3]
Th1/Th2-Gleichgewicht und Infektionskrankheiten
STAT6 steht in funktionellem Antagonismus zu STAT4, dem Mediator der Th1-Antwort. Eine Verschiebung dieses Gleichgewichts beeinflusst die Suszeptibilität gegenüber Infektionskrankheiten. Bei einer SARS-CoV-2-Infektion wurde eine verstärkte zytosolische und nukleäre STAT6-Aktivierung in Pneumozyten beschrieben, die zur Th2-Polarisierung und zum Zytokinsturm beitragen kann.[4]
Eine therapeutische STAT6-Hemmung kann die antiparasitäre Abwehr beeinträchtigen, da STAT6 für die protektive Th2-Immunantwort gegen Helminthen essenziell ist.
JAK-Inhibitoren als therapeutischer Ansatz
Da STAT6 über JAK-Kinasen aktiviert wird, sind JAK-Inhibitoren (z. B. Upadacitinib, Baricitinib) ein weiterer therapeutischer Ansatz, der die STAT6-Signalkaskade bei atopischen Erkrankungen wie der atopischen Dermatitis unterbricht.[5]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Harb H, Chatila TA. Mechanisms of Dupilumab. Clin Exp Allergy. 2019;50(1):5-14.
- ↑ Furue M. Regulation of Filaggrin, Loricrin, and Involucrin by IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22, AHR, and NRF2: Pathogenic Implications in Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2020;21(15).
- ↑ 3,0 3,1 Karpathiou G, Papoudou-Bai A, Ferrand E, Dumollard JM, Peoc'h M. STAT6: A review of a signaling pathway implicated in various diseases with a special emphasis in its usefulness in pathology. Pathol Res Pract. 2021;223:153477.
- ↑ Tolomeo M, Cascio A. STAT4 and STAT6, their role in cellular and humoral immunity and in diverse human diseases. Int Rev Immunol. 2024;43(6):394-418.
- ↑ Guttman-Yassky E, Irvine AD, Brunner PM et al. The role of Janus kinase signaling in the pathology of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2023;152(6):1394-1404.