Plozasiran

Plozasiran wirkt über den Mechanismus der RNA-Interferenz. Es besteht aus einer doppelsträngigen small interfering RNA (siRNA), die mit einem tri-antennären N-Acetylgalactosamin (GalNAc)-Liganden konjugiert ist. Über die Bindung an den Asialoglykoproteinrezeptor (ASGPR) wird der Wirkstoff selektiv in Hepatozyten aufgenommen. Im Zytoplasma wird die siRNA in den RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) eingebaut und bindet dort spezifisch die mRNA des APOC3-Gens, die daraufhin abgebaut wird (Gen-Silencing).

Durch die reduzierte hepatische und serologische ApoC-III-Konzentration steigt die Aktivität der Lipoproteinlipase sowie die hepatozytäre Aufnahme triglyceridreicher Lipoproteinreste. In der Folge sinkt der Triglyceridspiegel im Serum, während HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin geringfügig ansteigen können.^[1]

Nach einmaliger subkutaner Injektion wird die maximale Plasmakonzentration nach median 6 Stunden erreicht (Cmax ca. 68,5 ng/ml). Plozasiran verteilt sich überwiegend in die Leber und liegt im Plasma zu 22 % ungebunden vor. Die Metabolisierung erfolgt durch Nukleasen zu kürzeren, inaktiven Oligonukleotiden. Eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen oder Transportproteinen besteht nicht. Die terminale Plasma-Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 4 Stunden, wobei die pharmakodynamische Wirkung aufgrund der intrahepatozytären Aktivität deutlich länger anhält als die Plasmaverweildauer. Etwa 16 bis 19 % der Dosis werden renal eliminiert. Bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.^[1]

Plozasiran ist als Ergänzung zur Diät zur Senkung des Triglyceridspiegels bei erwachsenen Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom indiziert. Die Diagnose muss entweder genetisch gesichert oder anhand definierter klinischer Kriterien gestellt werden, z.B. Nüchtern-Triglyceridwerte ≥ 10 mmol/l trotz leitliniengerechter lipidsenkender Therapie sowie eine entsprechende Pankreatitis-Anamnese. Im Unterschied zu anderen APOC3-gerichteten Therapien erfordert Plozasiran keinen zwingenden genetischen Nachweis der Erkrankung, sodass auch klinisch diagnostizierte FCS-Patienten behandelt werden können.^[1]

Plozasiran wird als Injektionslösung in einer Fertigspritze (25 mg/0,5 ml) subkutan appliziert. Geeignete Injektionsstellen sind der Bauch, der Oberschenkel und – bei Verabreichung durch eine Pflegeperson – der Oberarm. Nach entsprechender Schulung können Patienten oder deren Betreuungspersonen die Injektion selbstständig durchführen.^[1]

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Plozasiran als einmalige Injektion alle 3 Monate.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Hyperglykämie
• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Erhöhung der Lebertransaminasen (meist asymptomatisch und vorübergehend)

Unter Plozasiran wurde zudem ein Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet, der sich im Studienverlauf im Allgemeinen stabilisierte.^[1] Zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten Daten am Menschen vor.^[1]

In einer randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studie an 75 erwachsenen Patienten mit genetisch bestätigtem oder klinisch diagnostiziertem FCS senkte Plozasiran (25 mg alle 3 Monate) den medianen Nüchtern-Triglyceridspiegel nach 10 Monaten um 80 % gegenüber 17 % unter Placebo; der ApoC-III-Spiegel sank um 93 % gegenüber Baseline.^[2] Die Inzidenz akuter Pankreatitis-Episoden war unter Plozasiran gegenüber Placebo signifikant reduziert (Odds Ratio 0,17).

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erteilte Plozasiran am 18. November 2025 die Zulassung zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms.^[3] In der EU sprach der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im April 2026 eine positive Zulassungsempfehlung aus; die Europäische Kommission erteilte die zentrale Zulassung am 19. Juni 2026.^[4]